肾缺血再灌注损伤发生机制及治疗进展

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综
述・
肾缺血再灌注损伤发 生机 制及治疗进展
杨 康 ， 邹媛 综述 喻俊 峰 审校
（ １ ． 三峡 大 学人 民 医院泌尿 外科 ， 湖北 宜 昌 ２ ． 三峡 大 学 医学院 ， 湖北 宜 昌
４ ４ ３ ０ ０ ３ ；
４ ４ ３ ０ ０ ７ ）
【 摘要 】 肾缺血再灌注损伤 是急性 肾损伤重要发病 之一 ， 常导致住 院患者较高的死亡率 。当前 临床 常以肾脏
肾缺 血再 灌 注 损 伤（ ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍｉ ａ ｒ ｅ ｐ ｅ ｒ ｆ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ ， 表 达增 加诱 发炎 症反应 ， 导致 肾微 血管 功能紊 乱 。 １ ＿ ３ 活性氧损伤 活性氧参与细胞氧化应激 ， 过 Ｉ Ｒ Ｉ ） 是 由于器官血液供 给不足随后恢复血液灌注时其
功能无法恢复正常 ， 甚至加重其功能 障碍以及结构损 伤 的一 种 病 理 状 态 ｕ 。 肾 脏 由于 组织 功 能 以及 结 构 的特殊性 ， 是对 Ｉ Ｒ Ｉ 敏感的器官之一 。在临床诊治 中， 肾Ｉ Ｒ Ｉ 常发 生 于 肾移植 、 败 血症 以及 心脏 手术 等 过 程中， 是 造 成 急 性 肾损 伤 的 主要 原 因之 一 ， 致 死 率 占 住 院患 者 的 ２ ０ ％ 。如 何 有效 防止 肾 Ｉ Ｒ Ｉ ， 降低 患 者死 亡率 已成为 当前 临床急需解决 的重要 问题 。本文 就 肾Ｉ Ｒ Ｉ 的发 生 机 制 以及 相 关 研 究 进 行 综 述 ， 为 临 床 治 疗患者提供一定参考。 １ 肾缺 血再 灌注 损伤 的发 生机 制 １ ． １ 钙超 载 钙 超 载 是指 由 于各 种原 因 引起 的 细胞 内钙含量异常增多 ， 导致细胞结构损伤和功能代 谢 障碍 的 现 象 。细 胞 内 Ｃ ａ 超 载 原 因有 以下 几 点 ： ①肾Ｉ Ｒ Ｉ 过程 中 ， 肾小 管 细 胞 氧 化 磷 酸 酶 活 力 下 降 导 致Ａ Ｔ Ｐ 生 成 减少 ， Ｎａ 一 泵 功能减 退 ， 使 细胞 膜 电位 下 降从 而 发 生 细胞 膜 去极 化 ， 电压 依 赖性 钙 离 子通 道 开 放， 大量 Ｃ ａ 内流 ； ②细胞缺血时 ， Ｋ 和 蛋 白激 酶 Ｃ促 进兴 奋性 氨 基酸 释放 ， 导致 受 体依 赖性 Ｃ ： ａ 通 道开 放 ， 大量 Ｃ ａ ２ 内流 ； ③ 肾小管 细胞 内增加 的Ｃ ａ ２ 激活磷脂 酶， 促进兴奋性氨基酸代谢 型受体激活配体操控性钙 离子通道 ， 使 细胞 内质 网储存 的 Ｃ ａ 释放 ， 进一步加 剧Ｃ ａ 超载。 １ ． ２ 炎性 反 应 Ｉ Ｒ Ｉ 会 产 生 与宿 主 针对 于 入侵 微 生物 的免疫反应 相似 的表型 ， 整个 过程包 括模式识 别受 体 识别 、 先 天 免疫 、 适应 性免 疫 系统 的免疫 细胞 募集 和 活化 以及 补 体 系统 激活 ， 促进 炎 症反 应 的发 生［ ８ － １ ０ ］ 。在 肾Ｉ Ｒ Ｉ 过程 中， 肾小 管 上 皮 细 胞 膜 补 体 抑 制 物 表 达 降 低， 活 化 的补 体 形 成 攻 膜 复 合 体 ， 导 致 细 胞 结 构 的破 坏； 同时 ， 大 量 补 体 片段 能 够 与 肾小 管 上 皮 细 胞 以及 炎症 细胞 表 面 的受 体 结合 ， 产生 组 胺 等血 管 活性 介 质 增 加 血 管 的 通 透性 ， 造 成 肾组 织 损 伤 ” 。并 且 ， Ｔ Ｌ Ｒ ４ 信 号 通 路 被 激 活 以及 大 量 炎 症 介 质 和 细 胞 粘 附 分 子
Ｈａ ｉ ｎ ａ ｎ Ｍｅ ｄ Ｊ ，Ｊ ａ ｎ ．２ ０ １ ７ ，Ｖ ｏ １ ．２ ８ ，Ｎｏ ．２
海南医学 ２ ０ １ ７ 年１ 月第 ２ ８ 卷第 ２ 期
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ３ — ６ ３ ５ ０ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ２ ． ０ ３ ４
通讯作者 ： 喻俊峰 。Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ： ｊ ｆ ｙ ｕ １ ９ ５ ６ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｍ
量后会导致细胞氧化损伤 。 。活性氧主要 由以下几 种方式产生 ： ①肾组 织发生缺血 时 ， 线粒体转换 孑 Ｌ 开 放促进细胞色素 ｃ释放 ， 细胞色素ｃ氧化还原直接传 递 电子给氧 ， 产生大量氧 自由基 。② 肾发生缺血再 灌注 时 ， 氧化相关的抗氧化酶活性下 降 ， 使得 自由基 清 除减 少 。同时 ， 在 自由基 的作用下蛋 白质功 能抑 制， 细胞结构蛋 白与膜蛋 白交联形成二 聚体聚合物导 致 肾小 管损 ］ 。 １ ． ４ 细胞 凋 亡 缺 血 再灌 注可 以激 活 不 同的 细 胞死亡程序 ， 如坏死 、 细胞 凋亡或 自噬相关 的细胞死 亡坏死是机体高度免疫刺激的结果ｎ 。肾缺血再灌注 时， 肾细胞凋亡主要为 Ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ 级联信号诱导的一个 独立细胞死亡程序 。肾Ｉ Ｒ Ｉ 过程中 ， 肾脏 皮 髓 质 交 界 区 肾小 管 细胞 发 生凋 亡 ， １ ２ ｈ 后 凋 亡 区域 逐 渐 减 少 ， ７ ２ ｈ 后出现特征性凋亡小体 ， 随后被 肾小管上皮细胞 吞 噬并 裂解 ” 。 ２ 肾Ｉ ＲＩ 的保 护 ２ ． １ 针对钙超 载的保护措施 Ｃ ａ ： 通 道 拮 抗 剂 （ Ｃ Ｃ Ｂ ） 广泛应用 于临床心血管疾病的治疗 中 ， 有文献 报道 Ｃ Ｃ Ｂ可 以减 轻 缺血 再灌 注 中引起 的钙 超载 ， 从 而 对 缺血再灌注起到保护作用 ㈣。近年来 热休 克蛋 白 （ Ｈ ｅ ａ ｔ ｓ ｈ ｏ ｃ ｋ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， ＨＳ Ｐ ） 在Ｉ Ｒ Ｉ 中的保护作用也越来越 受 到 关 注 。有 研 究 表 明 缺 血 促 进 ＨＳ Ｐ的表 达 增 强， 抑 制 核 因子 ＮＦ — Ｋ Ｂ的转 录活 性减 少 肾小管 细胞 凋 亡， 并调节 Ｎ Ｋ＋ － Ａ Ｔ Ｐ的活 性 ， 减少 钙 离子 超载 ， 维 持 肾小 管 细 胞 内外 环 境 的稳 定性 ， 减轻 因细 胞 内 ｃ ａ 增 加 引起 的组织 损 伤 ［பைடு நூலகம்２ ０ 。此 外 ， 内皮 素 也 可 使受 损 处 细 胞 外 钙 内流 ， 引 起细 胞 内钙超 载损 伤 ” 。 ２ ． ２ 针对炎性反应 的保 护措施 Ｊ ｏ ｎ ｇ ｂ ｌ ｏ ｅ ｄ 等口 将 腺 病 毒 转染 吲 哚 胺 ２ ， ３ 一 双加 氧 酶基 因到 大 鼠 Ｉ Ｒ Ｉ 肾 脏中 ， 发现 肾组织 中 巨噬细 胞 ２ ４ ｈ 后 与 对照 组相 比浸
替代疗 法延长 肾病患者生存期 ， 暂无其他 有效药物及相关治疗策 略。本 文通过综述 肾缺血再灌注损伤发 生机 制及
现 阶段 相关 药物研究 ， 以期有助 于临床治疗 。
【 关键词 】 肾缺血再灌注 ； 发病 机制 ； 治疗 ； 进展 【 中图分 类号 】 Ｒ ６ ９ ２ 【 文献标识码 】 Ａ 【 文章编号 】 １ ｏ ０ ３ —６ ３ ５ ０ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ２ —０ ２ ７ ５ —０ ３