双咪唑的新法合成

双咪唑的新法合成3
蒋宗林　鄢家明　刘长路　苏晓渝　谢如刚3
3
(化学系)摘要　报道了合成双咪唑的一种新方法.12(22氰乙基)咪唑1与α,ω2二卤化合物2反应生
成双咪唑钅翁盐3,3在碱的作用下发生选择性Hofmann 型消去反应以90.0%～94.6%的高产
率制得一系列双咪唑4.
关键词　双咪唑,季铵化反应,消去反应,合成方法学
中图法分类号　O626.23
咪唑具有特异的质子授2受性能、共轭酸碱性能及选择络合性能,作为许多天然酶的活性中心功能基,参与一系列重要生物化学反应[1].咪唑、双咪唑及其衍生物是许多药物、农药、酶
抑制剂、“蛋白质类似物”
(protein analogs )及精细化学品的有效结构组分[2～4].近年来,已选用咪唑、双咪唑成功地构筑了多种酶模型化合物和仿生功能体系[5～11].因此,探索和发展咪唑、双咪唑及其衍生物的简便有效的合成方法,进一步开拓它们在化学、生命、材料等高新科技领域的应用,很有必要,意义重大.
文献报道了双咪唑的一些合成方法[12～16].新近,Horvath 报道了通过32位取代咪唑钅翁盐的消去反应生成咪唑12位取代衍生物的方法[17].我们改进这一方法,曾成功地制备了在文献
极少报道的一类12(ω2卤烷基)咪唑化合物[18].现进一步改进和拓展文[17,18]的方法[17,18],
将12(22氰乙基)咪唑1与过量α,ω2二卤化合物2反应生成相应的双咪唑钅
翁盐3,3不经分离纯化继与NaOH 水溶液发生选择性Hofmann 型消去反应,以90.0%～94.6%的高产率合成了一系列双咪唑化合物4.目标物的结构已由1HNMR ,MS 和元素分析所证实.
其反应式如为
本文于1998年3月3日收到
3国家自然科学基金(No.29402012,29632004)和教委博士点基金资助课题
33通讯联系人
1998年8月
第35卷第4期四川大学学报(自然科学版)Journal of Sichuan University (Natural Science Edition )Aug.1998Vol.35No.4
1　实验部分
1.1　仪器
红外光谱:F T 2IR ITOSX 型红外光谱仪,液膜或溴化钾压片.核磁共振谱:J EOL FX90Q 型核磁共振仪,CDCl 3为溶剂,TMS 为内标.质谱:Finnigan MA T4510型质谱仪.元素分析:Carlo Erba 1106型元素分析仪.熔点:XRC 2I 型显微熔点测定仪.温度计未经校正.
1.2　试剂
二苄溴、2,62双(溴甲基)吡啶、二甘醇二氯化合物和三甘醇二氯化合物:按一般文献方法制备.12(22氰乙基)咪唑:按文献方法制备[19].
1.3　合成
制备双咪唑钅翁盐的一般方法　将12(22氰乙基)咪唑1(60～500mmol )与计算量的α,ω2二卤化合物2(30～250mmol )加入20～80mL 乙腈或硝基甲烷中,加热回流搅拌反应8～30h ,薄层色谱(硅胶板,展开剂:CHCl 32MeOH ,9∶1)监测反应至终点.冷却,滤出固体物,用预冷的少量丙酮洗涤得双咪唑钅翁盐3,薄层色谱(硅胶板,展开剂:MeOH 2N H 3・H 2O 2N H 4HCO 3・H 2O ,9∶1∶1)检查为单点,不需纯化直接用于后续反应.
制备双咪唑的一般方法　将双咪唑钅翁盐3(40mmol )和NaOH (2g ,50mmol )溶于20mL 水的溶液在室温下搅拌反应10～60min ,薄层色谱(硅胶板,展开剂:MeOH 2N H 3・H 2O 2N H 4HCO 3・H 2O ,5∶3∶1)监测反应至终点.反应混合物用10%盐酸调p H 值至7～8,CHCl 3(4×80mL )提取,合并有机相,水洗至近中性,无水MgSO 4干燥,蒸出溶剂得粗品,进一步用重结晶或硅胶柱层析得纯品.
4a :油状物,产率:92.4%.IR (cm -1):1640,1610(Im.ring ),1108(C -O ),739,662(Im ,ring ).δH (ppm ):3.63(4H ,t ),4.06(4H ,t )6.87～7.02(4H ,d ),7.44(2H ,s ).m /z (%):206(M +,100),139(M +2Im ,50).元素分析:C 10H 14N 4O 计算值:C ,58.24;H ,6.84;N ,27.16;测定值:C ,58.52;H ,7.27;N ,26.51.
4b :油状物,产率:90.0%.IR (cm -1):1656(Im.ring ),1108(C -O ),740,662(Im ,ring ).δH (ppm ):3.67(8H ,t ),4.08(4H ,t )6.97～7.02(4H ,d ),7.53(2H ,s ).m /z (%):250(M +,100),155(M +2ImCH 2CH 2,30).元素分析:C 12H 8N 4O 2计算值:C ,57.58;H ,7.25;N ,22.38;测定值:C ,57.10;H ,7.34;N ,22.01.
4c :产率:94.1%.m.p.:85～86℃(文献值[12]83～84℃
).m/z (%):191(M ++1,90).4d :产率:92.1%.m.p.:84～85℃(文献值[12]84～85℃
).m /z (%):238(M +,80).4e :产率:94.6%.m.p.:134～134.5℃(文献值[12]132～134℃
).m /z (%):238(M +,90).4f :产率:90.4%.m.p.:98～99℃(文献值[12]99～100℃
).m /z (%):239(M +,100).2　结果与讨论
文[17]采用单卤化合物与12(22氰乙基)咪唑进行季铵化反应.我们试用计算量的α,ω2二
卤化合物与两分子12(22氰乙基)咪唑进行双季铵化反应发现,在乙腈或硝基甲烷中该反应能顺利进行,定量生成相应的双咪唑钅翁盐.结果表明,二卤化合物活性不同,反应时间差异较大,高活性的二苄溴或2,62二(溴甲基)吡啶仅需数小时;活性较低的二(三)甘醇二氯化合物则需数日,加入碘化钠后,反应可在20～30h 完成.
716第4期 蒋宗林等:双咪唑的新法合成
816四川大学学报(自然科学版) 第35卷
双咪唑钅翁盐吸湿性强,易溶于水,难溶于乙腈或硝基甲烷等有机溶剂.
影响双咪唑钅翁盐的Hofmann型消去反应的主要因素是碱的品种和浓度.使用Na2CO3水溶液或低浓度(小于5%)的NaOH水溶液,消去反应均难于发生和完成,使用10%～20% NaOH或KOH水溶液有利于反应的进行,1小时内反应即可完成.本法特点.“一锅合成”操作简便;条件温和,不要求无氧无水条件;产率高;结构、活性不同的二卤化合物多可适用.
参　考　文　献
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A NEW SY NTHESIS OF BIS2IMIDAZOL ES
Jiang Zongli n　Yan Jiami ng　L i u Changl u　S u Xiaoyu　Xie R ugang3
(Department of Chemistry)
Abstract　A convenient and efficient preparation of bis2imidazoles4has been developed.The procedures are described involving a selective Hofmann2type elimination of the22cyanoethyl groups from the bis2imidazolium salts3obtained by the reaction ofα,ω2dihalides2with1H2imida2 zole212propanenitrile1.
K ey w ords　bis2imidazole,quaternization,elimination,synthetic methodology。