学习《丙肝指南》

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12周早期病毒学反应
↓>=2log HCV RNA
HCV RNA定性检测(-) 或定量(-)
↓<2log HCV RNA 考虑停药
治疗到24周 HCV RNA检测 丙肝病毒定性试验(-) 丙肝病毒定性试验(+)
继续治疗至 48周
继续治疗至48周
停药观察
《中国丙肝防治指南》
慢性丙肝标准治疗方案
—基因非1型或(和)HCV RNA <2 106 拷贝/ml
28 位患者
28 位患者
HCV 感染的预后
肝硬化 HCC是慢丙肝主要死因 其中失代偿期肝硬化最主要 一旦肝硬化 10年存活率80% 出现失代偿 10年存活率25%
源自文库


目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防 严格筛选献血员 经皮肤黏膜途径传播 性传播 母婴传播
临床诊断
急性丙肝诊断
1 流行病学史 输血/血液制品史 HCV暴露史 输血后急丙肝潜伏期2-16周(平均7周) 2 临床表现 3 实验室检查 ALT↑ anti-HCV+ HCV-RNA+
实验室诊断
抗-HCV抗体检测 高危人群筛查 HCV感染者初筛 不作诊断依据
实验室诊断
HCV RNA定性检测 对抗-HCV+者可确证 特异性98%以上 一次阳性即可确证HCV感染 一次阴性不能完全排除HCV感染 应重复检查
实验室诊断
HCV RNA定量检测
HCV病毒载量的高低 与疾病的严重程度和疾病的进展 并无绝对相关性 但可以作为抗病毒治疗疗效评估的 观察指标.
3个月后
未清除者 约有50% ~85%出 现慢性化
…………
HCV相关 的HCC发 生率在感 染30年后 为1%~ 3%
肝硬化和HCC是 慢性丙型肝炎患 者的主要死因, 其中失代偿期肝 硬化是最主要 死因
6个月
20年
30年后
感染时间
HCV 感染的预后
100 位 HCV 急性感染
20% 痊愈
20 位患者
目前治疗丙肝的临床药物
干扰素类
– 普通干扰素(IFN) IFN
– 聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)
第一代聚乙二 醇干扰素α2b(12KD)
第二代聚乙 二醇干扰素 α-2a派罗欣 ®(40KD)
目前第二代PEG-IFN派罗欣国内应用更多
药物疗效比较 选择
干扰素标准剂量 48周
持续病毒应答(SVR)
应根据肝活检病理学结果决定是否治疗
S2 S3(明显纤维化)应予抗病毒治疗
S0 S1 (无明显纤维化) 可暂不治疗
• 慢性丙肝抗病毒治疗疗效与ALT水平无关 与乙肝不同
治疗对象
• 丙肝肝硬化 1 代偿期 严密观察下抗病毒治疗 2 失代偿期 难以耐受IFN α不良反应 禁忌
治疗对象
• 慢性肾功能衰竭 1慢丙肝伴肾衰 未接受透析者不应抗病毒治疗 2已接受透析 无肝硬化 可单独 IFN α治疗 3因可发生严重溶血 不用利巴韦林联合治疗
抗病毒治疗应答的影响因素
下列因素有利取得SVR
HCV 基因2 3型 病毒水平<2×106拷贝/ml
年龄<40岁
女性 感染 HCV时间短 无合并HBV HIV感染
肝脏纤维化程度轻
对治疗依从性好 无明显肥胖
PEG-IFN+利巴韦林联合治疗
增剂量和延长疗程
慢性丙肝标准治疗方案
治疗前应进行
HCV RNA基因分型: 1型
丙肝自然史
合并乙型肝炎病毒感染、嗜 酒(≥50g/d)、NAFLD等
在外周血 检测到
HCV RNA
促 进 疾 病 发 展
一般人群发 生肝硬化的 机会为10% ~15% 中年输血感 染者为 20%-30%
出现临床症 状时,仅有 50%~70% 90%患者 患者抗-HCV 抗HCV阳 性 阳性
1~3周
首选PEG IFNα-2a+利巴韦林联合治疗
治疗方案: PEG- IFN -2a 180μg,每周1次,联合应用 利巴韦林 800 mg/d,治疗24周。
也可普通IFN 联合利巴韦林治疗
注:不能耐受利巴韦林者:可单用PEG-IFN 或普通IFN
病毒学应答的新定义
病毒学反应 RVR* (‘super responders’) Complete EVR EVR** partial/slow EVR 定义 4周时,HCV RNA 转阴 (<50 IU/mL) 4周时,HCV RNA 阳性, 但是12周时转阴 12周时,HCV RNA 阳性,但是 相对于治疗前基线下降 ≥2 log10
(n = 390)
“完全剂量” (n = 245)
75%
(n = 184)
所有患者
(n = 453)
所有患者
65%
(n = 253)
No
14%
(n = 63)
阴性预测值 = 97%
3%
(n = 2)
* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log
Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982
PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗是 中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案
各种治疗应答的定义
病毒学应答
早期病毒学应答 ( early virus response,EVR) 治疗12周时 HCV RNA阴性(或<最低检测限) 或降低2个对数级(Log)以上 治疗结束时病毒学应答 (end of treatment virus response,ETVR) 在治疗结束时 HCV RNA阴性(或<最低检测限) 持续性病毒学应答 (sustained viras response,SVR) 治疗结束至少随访24周时检测HCV RNA阴性 (或<最低检测限)
100 90
80 70
87%
SVR (%)
60 50 40 30 20 10 0
52%
n=120
4周: HCV RNA <50 IU/mL
n=82
4周: HCV RNA 下降≥2 log
Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425
RVR = 4周时HCV RNA <50 IU/mL
各种治疗应答的定义
生化应答(biochemical response)
血清ALT AST恢复正常
组织学应答(histological reponse)
指组织学炎症坏死(G)或纤维化(S)程度改善 达到某一规定值 活动指数(HAI)评分(Knodell评分系统) 改善 ≥2 分
治疗 12 周时的预测结论
丙肝的抗病毒治疗
治疗对象
只有确证为血清HCV RNA阳性的 丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗 急性丙型肝炎患者也需要抗病毒治疗 IFN α可显著降低急丙肝的慢性化率
治疗对象
慢丙肝 ALT持续 / 反复升高 或肝组织学明显炎症坏死(G≥2) 或中度以上纤维化(S≥2) 应积极治疗
治疗对象
• ALT持续正常的慢性丙肝病人 大多数肝脏病变较轻
慢性丙肝诊断
1 感染超过6个月 2 ALT -/↑ anti-HCV+ HCV-RNA+
实验室诊断
血清生化学检测 ALT AST水平与肝组织炎症 病情不一定平行 大约30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常 约40%慢性丙型肝炎患者的ALT水平 低于正常值上限2倍 抗病毒治疗中出现ALT水平下降
是应答的重要指标
抗病毒治疗目的
清除或持续抑制体内 HCV 改善或减轻肝损害
阻止进展为肝硬化 肝衰竭 HCC
提高患者生活质量
目前治疗丙肝的临床药物
1干扰素类 ⑴ 普通干扰素α(IFNα) ⑵ 聚乙二醇干扰素α (PEG-IFNα) (长效干扰素)
第一代
第二代
2利巴韦林(病毒唑)
目前治疗丙肝的临床药物
聚乙二醇干扰素α PEG-IFNα (长效干扰素) 聚乙二醇是一种安全 无活性 无毒的聚合物 可与有生物活性蛋白质结合(聚乙二醇化) 改善治疗用蛋白质药理学性质 不影响其内在活性: 抗原性↓血浆半衰期↑ 清除率↓ 1次/w 给药可维持稳定血药浓度
Non-EVR
* RVR = rapid virological response ** EVR = early virological response
12周时,HCV RNA 下降<2 log10 值
RVR是一个有价值的预测因素
派罗欣®180 g/周 + 利巴韦林 1000–1200 mg/天; 所有基因型患者
• 慢性丙肝的SVR 可以根据12周时的早期病毒学应答(EVR)预测 • 如果取得12周的早期病毒学应答(EVR) 并保持全量治疗 预期的SVR >75%
• 基因1型病人 如果未取得早期病毒学应答(EVR) 可考虑中断治疗
慢性丙肝治疗12周预测
早期病毒学应答EVR*
持续性病毒学应答SVR
Yes
86%
病毒载量的下降速度与SVR有关
固定疗程
7 6 复发 log HCV RNA 5 4 3
HCV RNA阴性
HCV RNA阴性
2
1
检测限 <50 IU/mL 检测限 <10 IU/mL
SVR 0 时间
各种治疗应答的定义 病毒学应答
无应答(non-response,NR) 从未获得EVR ETVR SVR 反跳(breakthrough) 在治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转 但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转 复发(relapse) 在治疗结束时 HCV RNA 阴性(<最低检测限) 但停药后 HCV RNA又阳性
若母亲在分娩时HCV RNA阳性, 则传播的危险性高至4%~7%
丙肝的传播途径较以往发生了变化
传统认为的丙肝传播模式 • 输血 60% • 吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露— 10% (职业暴露 透析 家庭传播 性接触) 未知形式的HCV传播模式— 20-40%
J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.
HCV电镜照片
丙肝病毒感染全球流行概况
WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.
中国慢性丙型肝炎的现状
黑龙江 吉林
新疆
甘肃 青海 西藏 四川
辽宁
北京 河北 天津
陕西
河南 湖北 上海 浙江
>3%( 14 省) 2~3%( 11 省) <2%( 6 省)
云南
贵州 广西
HCV RNA定量:
非1型
HCV RNA ≥2 106 拷贝/ml
HCV RNA <2 106 拷贝/ml
以决定抗病毒治疗疗程和利巴韦林剂量
慢性丙肝标准治疗方案
-基因型1型或HCV RNA≥2×106拷贝/ml 首选PEG IFNα-2a+利巴韦林联合治疗
PEG IFN α-2a 180ug 1 / W +利巴韦林1000mg/d 48周
30% 稳定,慢性,无进展
80% 持续感染
80 位患者
40% 有不同程 度的进展 30% 呈严重进展
24 位患者
32 位患者
24 位患者
56 位患者接受抗 病毒治疗 肝脏疾病终末期,肝细胞 癌,肝脏移植,死亡 治疗失败 (50%) 持续性应答 (50%)
Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20:17-35.
湖南
江西 福建
台湾
(全国病毒性肝炎血清流行 病学调查 1992-1995)
海南
丙肝的主要传播途径
血液传播方式
经输血和血制品传播 经破损皮肤和黏膜暴 露 是目前最主要的传播 方式
性传播方式
与HCV感染者性交或不 洁性行为 伴有其它性传播疾病者 特别是HIV者
母婴传播方式
抗-HCV阳性母亲将HCV传播 给新生儿的危险性为2%
目前治疗丙肝的临床药物
聚乙二醇干扰素α 目前国内有2种剂型: PEG-IFNα-2a(PEGASYS 派罗欣) 40kDa 180µg PEG-IFNα-2b(PEG-intron 佩尔能 ) 12kDa 1.5µg/kg 大分子PEG-IFNα ( 40kDa 派罗欣 第二代) 分布容积随体重变化很小 无需因体重而改变剂量
单用普通IFN α(3MU 3/W im)12%-19% 单用PEG-IFNα-2a (180µg 1/w) 25%-39% PEG-IFNα优于普通IFN α 普通IFN α +利巴韦林 44%-47% PEG-IFNα+利巴韦林 54%-56%
药物疗效比较 选择
PEG-IFNα优于普通IFN α 联合治疗优于单药治疗 利巴韦林禁忌者 单用PEG-IFNα或 IFN α治疗
学习《丙型肝炎防治指南》
河北省人民医院 甄承恩
中华医学会肝病学分会 传染病与寄生虫病学分会 于2004年3月制定发布 《丙型肝炎防治指南》
丙肝病毒(HCV) 的特性
HCV-RNA
单股正链 RNA (9.6 kb) RNA 聚合酶缺乏校正功能 易变异 6个基因型和不同亚型 如1a 2b 3c 1a呈全球分布 占70%
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