艾滋病治疗方法的研究进展综述

华南农业大学期末考试卷

2007 学年第一学期

考查科目：病毒学

考查类型：文献综述

题目：艾滋病治疗方法的研究进展综述

学号：************

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年级：05级植物保护6班（微生物方向1班）成绩

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艾滋病治疗方法的研究进展综述

摘要：艾滋病自被发现到现在已有二十多年，但是一直未能找到治愈的有效的安全的方法，一度造成艾滋病传染的的恐慌，因而对艾滋病防治的研究具有重要意义。本文将对艾滋病的化学和生物治疗方法以及两种方法中比较常用的一些药物以及疫苗等做简单的综述，以便对艾滋病防治研究有更好的了解及对其展望。

关键词：艾滋病治疗预防药物疫苗

前言

艾滋病字被发现至今，一直是与死亡离不开，威胁着人类的健康和生存。目前，全球HIV 感染和AIDS患者总人数不断上升，特别是在贫穷落后地区，艾滋病早已成了人们心中的死神。就我国而言，特别是近几年，HIV感染和AIDS传播速度相当迅猛。据专家估计，我国实际HIV 感染者已逾80万，WHO预测，至2010年总数可能超过1，000万[1-3]。

因此，如何预防和控制艾滋病已成为我国一项刻不容缓、复杂而长期的艰巨任务。寻找有效的预防措施和治疗方法，包括化学和生物疗法(重组的细胞因子，HIV／AIDS 疫苗以及基因治疗)是艾滋病治疗领域首先考虑的问题。

1 化学治疗(chemotherapy)

如同大多数疾病的治疗，艾滋病的化学治疗方法以药物治疗为主，目前艾滋病的治疗药物发展相对较快，已有上市和临床应用的药物。

1.1已上市的抗HIV 药物

自齐多夫定(Zidovudine，6 )——第一个抗HIV药物于1987年被美国FDA获准上市后，抗HIV药物的研究发展相当迅速。目前，国外已有15个药物上市。分别为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)齐多夫定、双脱氧肌苷(ddI)、双脱氧胞苷(ddC)、司塔夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和阿巴卡韦(abacavir)等[4]。上述15个抗HIV药物已在临床上应用，主要用于联合治疗HIV-1感染和AIDS。除此之外，阿得福韦(adefovir)及耐酸且不易产生HIV-1抗药性的氟双脱氧腺苷(F-ddA)也具有较强的抗HIV作用，可望获准上市并用于临床[5]。

1.2临床应用的药物

目前已进入临床应用的抗HIV药物有好几种，如叠氮脱氧胸苷(AZT)、双脱氧胞苷

（~zalcita bine，ddC)、双脱氧肌苷(dideoxyinosine ddI)可延缓HIV一1感染的临床进展，

而另一些抑制剂如三氮唑核苷(ribovirin)、stavud~ne．(d4T)也可明显影响HIV感染的进展。一些免疫调节剂和中草药也在试用于治疗艾滋病(AIDS)[6]。由于HIV易产生耐药性，因此，一些研究机梅及药物公司正在开发更新的药物，并尝试联合用药以提高疗效。最近用反义寡核苷酸(anti-sense oligonucleotides，asON)抑制HIV复制也已获得了初步疗效。

1.2.1 AZT的临床应用

有临床试验证明，AZT可显著延长进展期HIV 感染者的生存期，用量1500mg。另外，接受AZT治疗者机会感染较少，体重更接近正常，心理试验、CD4细胞计数及皮试反应也较接近正常。但AZT在1500mg／天剂量时有严重毒副作用，最常见的是大红细胞性贫血粒细胞和(macrqcytj~anemia)减少症。

研究表明，在艾滋病发生前开始用AZT治疗可以延缓病情进展，延迟机会感染发生期症状或无统症状、肿瘤的发生。但是，目前由于对AZT的存在一些争议，对HIV感染者的AZT最佳用药时间尚无一致意见。但对许多患者而言，延长无症状期或轻微症状期也就延长了患者从诊断到死亡的时间。另外，在AZT治疗一段时间后可换用其它药物治疗或使用联合疗法[7]。

1.2.2 ddl

ddI是美国FDA批准的用于治疗艾滋病的第二个药物，为嘌呤双脱氧核苷类物质，与双脱氧腺(dideoxyadenosine，ddA)极为类似。由于ddA 口服后可被胃酸分解为肾毒性物质，因此目前只用ddI。ddI可抑制HIV-l复制，而远远低于毒性浓度。目前所用的ddI制剂有两种，即空腹服用的片剂和与抗酸剂同时服用的粉剂。ddI的生物利用度受胃酸的影响，因此可每两天服用一次。

1.2.3 ddC

ddC目前只用来与AZT联合治疗CD4*细胞计数≤300／ram。具有临床症状或免疫损伤指征的HIV感染者。与AZT和ddI一样，ddC需在细胞内变为三磷酸盐才具有活性。

治疗进展期HIV感染成人的I期临床试验结果表明患者体重增加，血中I4IV-1的P抗原浓度降低，CD4淋巴细胞计数也稍增高。早期的一些试验中ddC的用量为0.O6～5.4mg／kg／天，但出现严重的疼痛性神经疾病，且发生率较高，患者难以承受。随后用较低剂量即每8小时0.375～0.75mg，降低了神经疾病发生率(7～29 )。在ddC治疗2～6周后常发生红疹和胃炎，多数尚可坚持治疗，但这两种副作用会逐渐消退少数病人会发生胰腺炎。初步证明，ddC疗效不如AZT。而与ddI类似，有证据表明对ddI耐药的HIV也耐ddC[8]。

1.2.4 其它逆转录酶抑制剂

目前正在进行试验的逆转录酶抑制剂有：stavudine、去氧氟胸苷(deoxyfluorothy—midine，FLT)、含碳环双去氢双去氧鸟苷(carbocyclic didehydrodideoxyguanosine，

Car-bovir)和3-硫(3-thiacytidine，3TC)，而在非核苷酸类逆转录酶抑制剂中以foscarnet 研究最多。foscarnet为焦磷酸盐类似物，是一种非竞争性的HIV逆转录酶抑制剂。最近研究表明，与ganciclovir相比。foscarnet可能延长AIDS患者生存时间。但其疗效产生的原因还不清楚。foscarnet毒性强(主要为肾损伤、血清电解质紊乱和抽搐)，且需静脉注入[9]。

近两年来，一些针对性更强的非核苷酸类逆转录酶抑制剂已开始用于试验性治疗HIV 感染者。这些化学结构独特的药物(neviradine、pyridinones及其他药物)可直接与HIV 功能酶结合，抑制DNA 聚合。它们与HIV-1的RNA聚合酶的氨基酸残基相互作用，但不影响HIV-2，因此具有HIV-1特异性，但在体内外均可快速出现对这类药物的HIV-1突变株。高度耐药性的出现限制了这类药物的单独使用。

1.2.5 Tat蛋白抑制剂

HIV前病毒一旦整合到宿主细胞DNA之后，数种细胞成分和病毒成分即帮助调节随后的病毒基因表达。其中病毒的tat基因编码的小分子蛋白质Tat蛋白是通过HIV-1长末端重复区调节HIV基因表达的强力调节子，且与细胞成分无明显同源性。Tat蛋白可与HIV-1 RNA的特异序列Tar结合，增加转录水平。Tat与Tar之间的相互作用一旦消失，病毒蛋白的产生就停止。目前已发现两种结构极相似的苯二氮革衍生物在体内外均可抑制Tat蛋白的功能，从而抑制HIV-1和HIV-2的复制增殖，但是此类药物有肾毒性。目前一种名为R024：7429的Tat抑制剂已在美国进入I期临床试验[10]。

1.2.6 蛋白酶抑制剂

HIV蛋白酶在HIV装配与成熟期将聚蛋白前体(polyprotein precursors)裂解为成熟的结构蛋白和酶。HIV蛋白酶若发生突变，HIV仍可复制，但不能感染新的细胞，蛋白酶抑制剂也可起到阻止HIV病毒体成熟的作用。由于蛋白酶抑制剂作用于HIV复制的后期，因此是一类有希望的药物。目前已开发出了几种蛋白酶抑制剂体外试验证明有良好的作用，体内试验也正在进行。其中R031-8959研究得最为充分该药物对HIV-1和HIV-2蛋白酶均有很好的抑制作用,在很低的水平即可抑制急性慢性感染细胞中的HIV复制,但对人类蛋白酶无作用[11]。

1.3 其他抗HIV活性物质

从天然药物中筛选或通过计算机药物辅助设计寻找新的抗HIV活性物质已成为国内外AIDS研究领域的新热点。目前已经筛选出具有抑制HIV-1酶活性的天然药物广泛分布于菌类、