执业药师考试笔记--药物化学1

第二章药物化学结构与体内生物转化的关系

基本概念

1.定义：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢

2.研究目的：阐明药理作用特点、作用时程、产生毒副作用的原因

3.药物在体内代谢的化学变化类型（分类）

药物代谢的分类（分两相）

第I相：生物转化（官能团的反应）

药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化，引入或使分子暴露出极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基等）。

第II相：生物结合（结合反应）

I相的产物与体内内源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。

第一节药物的官能团化反应（第I相生物转化）

九个标题，主要归为：氧化（羟基化）、还原、水解

一、含芳环的药物（氧化）

芳环的氧化，生成酚类化合物。一般在立体位阻小的位置

例：苯妥英

一个芳环羟基化

二、含烯键和炔键的药物（氧化）

氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物

例：卡马西平

经环氧化反应（活性成分），再进一步转化为二羟基化合物

三、含饱和碳原子的药物（氧化）

1.氧化成羟基

2.长碳链端基的甲基进行ω氧化生成羧基，ω—1氧化为羟基化合物

3.羰基α碳：易氧化为羟基化合物

例：地西泮羰基α碳的羟基化反应

四、含卤素的代谢（氧化脱卤）

一部分卤代烃与谷胱甘肽结合排出，其余的氧化脱卤，生成活性中间体，产生毒性。例：氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯，产生毒性

五、胺类药物

N—脱烷基，脱胺，N—氧化

例：普萘洛尔

叔胺和含氮芳杂环类：N—氧化反应

六、含氧的药物

O—脱烷基，醇的氧化，酮的还原

例醚类药物：O—脱烷基

可待因

酮经还原反应生成醇

例：美沙酮被还原为美沙醇，引入手性碳

七、含硫的药物

与氧类似，S—脱烷基，硫氧化，硫还原

例：舒林酸是前体药物，在体内还原生成硫醚化合物，具有活性。

八、含硝基的药物（还原）

1.硝基经还原生成芳香胺类

2.中间经过羟胺中间体，可致癌和产生细胞毒

九、酯和酰胺药物的代谢（水解）

1.酯和酰胺的代谢途径为水解反应

2.酰胺较酯水解较慢

3.酯和酰胺的可水解性可用于前药设计

第二节药物的结合反应（第Ⅱ相生物结合）

掌握要点：

①酶催化下将内源性极性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽）结合到药物上或药物经第1相生物转化的产物上

②代谢结果是产生水溶性物质，有利于排泄

③分两步进行（活化、结合）

④被结合的基团一般是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基

药物结合反应的类型六类（六个标题）：

结合基团：羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基

例1：吗啡的3、6位羟基和葡萄糖醛酸结合形成苷

例2：代谢与药物毒性

新生儿不能使氯霉素与葡萄糖醛酸结合排出体外，引起“灰婴综合症”

例3：白消安的代谢是与谷胱甘肽结合

谷胱甘肽和酰卤的结合是解毒反应

五、乙酰化结合反应

1.可经乙酰化结合反应代谢的基团有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼

2.结果是：把亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺

例：对氨基水杨酸乙酰化代谢

六、甲基化结合反应

1.特点：降低被代谢物极性和亲水性

2.参与甲基化结合的基团为：酚羟基（ArOH）、氨基（NH 2）、巯基（SH）

3.例：肾上腺素，产物为3-O-甲基肾上腺素

第三节药物的生物转化和药学研究

基本概念：

研究药物代谢的目的是了解药物在体内活化、去活化，解毒或产生毒性的过程

指导：①合理的药物设计，②合理用药，③理解药物相互作用

一、药物的生物转化对临床合理用药的指导

1.药物的口服利用度

首过效应使生物利用度降低

2.合并用药——药物的相互作用

相互作用来自两个方面：

（1）化学性质之间的相互作用

（2）代谢过程中酶的作用对另一个药物的影响

①酶抑制剂

使合用的药物代谢减慢、血药浓度增加，活性增加，毒性增加

如西米替丁是酶抑制剂，使华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔、合用使毒性增加，宜选用雷尼替丁和法莫替丁

②酶诱导剂反之

如苯巴比妥是酶诱导剂，使洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松等代谢增加，半衰期缩短

3.给药途径

有高首过效应的药物，改变给药途径，如美昔他酚将口服改为直肠给药

4.解释药物产生毒副作用的原因

如抗癫痫药丙戊酸的代谢产物引起致畸毒性

二、药物的生物转化在药物研究中的应用

1.前药原理

①什么是前药：

是指一些无药理活性的化合物，在体内经代谢生物转化或化学途径转化为有活性的药物

②前药修饰的目的

前药修饰是药效潜伏化的一种方法，克服先导化合物的种种不良特点或性质

③前药修饰的主要用途：

增加药物溶解度；改善药物吸收和分布；增加药物稳定性；减低毒性或不良反应；延长药物作用时间；消除药物不适宜性质

④前药的修饰方法：

通常方法：将原药与某种无毒化合物（暂时转运基团）用共价键连接

（1）成酯修饰

（2）成酰胺修饰

（3）成亚胺或其他活性基团的修饰

2.硬药和软药原理

① 什么是硬药：具有活性，但不发生代谢或化学转化的药物，很难消除

② 什么是软药：具有治疗活性，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢转变成无活性和无毒性物质的药物，可减少毒性

例：抗真菌药

氯化十六烷基吡啶鎓

③ 软药与前药区别：

软药：有活性，代谢失活为无活性的代谢物

前药：无活性，代谢活化为有活性的药物

练习题

一、最佳选择题

1.哪个与胰岛素的结构特点不符合？（）

A.其结构由A、B两个肽链组成

B.由于结构不稳定，需要冷冻保存

C.临床使用的是偏酸性水溶液

D.结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体，与两个锌原子结合形成复合物

E.其性质是两性，具等电点

【答疑编号21020101】

答案：B

二、配伍选择题

[17～20]

A.维生素B1

B.维生素D2

C.维生素K3

D.维生素C

E.维生素E

17.结构的2位有一个16碳侧链的苯并二氢吡喃醇衍生物（）

【答疑编号21020104】

答案：E

18.与空气长期接触，可被氧化成为具有荧光的硫色素（）

【答疑编号21020105】

答案：A

19.在体内转变为有活性的硫胺焦磷酸酯（）