1 生物药剂学概述
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在新药开发中有40%的化合物是由于生物药剂 学与药物动力学性质不适，而在进一步研究中被 淘汰。 研究药物在剂型中的物理化学性质与药物的吸 收之间的关系，在临床阶段以前预测药物的吸收， 可节约研究经费，促进有效口服药物的发现。
The rule of five
当化合物的理化参数满足下列任意两项时，在小 肠中的吸收就差： 分子量大于500； 氢键给体数大于5个； 氢键受体数大于10个； 计算得到的logP值大于5.0。
建立各种新给药途径体外实验方法
如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验 方法及研究其合理性、实验结果的正确性
建立模拟体内吸收的体外模型
如以Caco-2细胞模型研究药物的小肠吸收
（二）在新药开发中的地位
1. 在新药的合成和筛选中，需要考虑药物体内的转运 和转化因素 2. 在新药的安全性评价中，药动学研究可以为毒性实 验设计提供依据 3. 在新药的制剂研究中，剂型设计的合理性需要生物 药剂学研究进行评价 4. 在新药的临床前和临床试验中，需要进行动物和人 体药动学研究
该文章总结了影响药物制剂疗效的因素，并 提出了生物药剂学这一名词。
一、生物药剂学的基本概念
（一）生物药剂学的概念
生物药剂学（Biopharmacutics） 是研究药物及其剂型在 体内 的吸收、分布、代 谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的 生物因素和药物效应之间相互关系的科学。
剂型因素
① 药物的某些化学性质：如同一药物的不同盐、 酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式和 药物的化学稳定性。 ② 药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、晶 癖、溶解度、溶出速率等。 ③ 药物的剂型及用药方法：注射剂、片剂、胶囊 剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等。 ④ 制剂处方中所用辅料的性质与用量 ⑤ 处方中药物的配伍及相互作用 ⑥ 制剂的工艺过程、操作条件与储存条件等
三、生物药剂学的发展
（一）研究内容和进展
1.生物药剂学分类系统
（biopharmaceutics classification system,BCS） 其他分类系统：生物药剂学处臵分类系统（BDDCS）、 定量生物药剂学分类系统（QBCS）、基于渗透系数的分 类系统（PCS）。
2.药物的吸收预测
4.药物对映体的生物药剂学研究
构成对映体的两个光学异构体在普通条件下的理化性质 和旋光相同，但旋光方向不同，因而在药理、毒理及吸 收特性等方面存在较大差异。 药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另 一对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择 性结合，导致其体内过程的差异。 随着现代分析技术的发展，手性分离方法得到进一步提 高，使研究药物对映体的生物药剂学成为可能，从而可 对手性药物对映体的药效、药代、毒理等分别作出评价， 为临床安全用药提供合理依据。
3.与医药学其他学科的关系
生物药剂学与医药学中其他一些学科，如药理学、生物 化学有密切的联系，在内容上互相渗透、互相补充，共 同研究药物及其他生理有效物质与机体的关系。 但与药理学、生物化学在研究重点上是有原则区别的， 它既不像药理学那样主要研究对机体某些部位的作用方 法和机制，也不像生物化学那样把药物如何参与机体复 杂的生化过程作为中心内容； 生物药剂学主要是研究药理上已证明有效的药物，当制 成某种剂型，以某种途径给药后是否很好的吸收，从而 及时分布到体内所需作用的组织及器官。
生物因素
① ② ③ ④ 种属差异：如鼠、兔、狗和人的差异 种族差异：如不同人种的差异 性别差异：如动物的雌雄与人的性别差异 年龄差异：如新生儿、婴儿、青壮年和老年人 等生理功能的差异 ⑤ 生理与病理条件的差异：生理条件如妊娠及各 种疾病引起的病理变化 ⑥ 遗传因素：酶的活性
药物效应
药物效应指药物作用的结果，是机体对药物作用 的反应。 由于药物的两重特性，药物效应既包括治疗效果 也包括副作用和毒性，表现为临床应用的有效性 与安全性问题，这也是所有药学学科共同关注的 焦点。
药物释放系统由传统的定位于血液、组织为主，转变为定 向于细胞内的各种细胞器。 一些外源性大分子药物，如多肽、蛋白质、DNA等只有传 输到细胞内的某一细胞器才能发挥疗效，然而由于它们的 分子量大，生物半衰期短以及在体内易受到酶的降解，需 要有能准确调控并转导药物的给药系统。 通过剂型设计达到药物细胞内靶向并调控药物在细胞内的 药物动力学过程是分子生物药剂学研究的主要内容之一。
20世纪50年代末至60年代初，以德国为首的欧洲各国和以 日本为首的很多国家先后应用沙利度胺（反应停）治疗孕妇妊 娠反应，结果在1957~1961年沙利度胺上市的4年多的时间里， 全世界诞生约1.2万海豹肢畸形儿，这就是震惊世界的“反应停 事件”。
（二）新技术和新方法
1.细胞模型的应用 2.人工生物膜技术
机体对药物的作用
消除 (elimination)：代谢、排泄
药物从循环系统消失
药物的体内过程——ADME
Absorption Transport Distribution Metabolism Elimination Excretion Disposition
3. 药物体内过程与疗效的关系 吸收 ：影响药物进入体循环的速度和程度 分布 ：涉及药物到达各组织和器官的能力 代谢与排泄 ：与药物在体内的存留时间有关
生物药剂学与药物动力学
biopharmaceutics & pharmacokinetics
第一章 生物药剂学概述
学科出现的背景
化学结构 剂型因素 生物因素
药物的疗效
学科出现的标志
生物药剂学（biopharmaceutics）一词最早见 于1961年Wagner的综述：
(Wagner JG. Biopharmacutics: Absorption aspects. J Pharm Sci, 1961,50:359.)
体液转运的过程。
代谢 (metabolism) 药物在吸收过程或进入体循环后，受
排泄 (excretion)
肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构 发生转变的过程，或称生物转化。 药物及其代谢物排出体外的过程。
2. 相关概念 转运 (transport)：吸收、分布、排泄
药物在体内部位的改变
处臵 (disposition)：分布、代谢、排泄
3.生物和物理实验技术
6.1-7.5
14-80h
5.研究新的给药途径与给药方法
6.研究中药制剂的溶出度和生物利用度
开展中药生物药剂学研究对于阐明中药成分的体内 动态变化规律，筛选新药，改善剂型，控制质量， 提高中药的临床疗效具有重要的理论和现实意义。
7.研究生物药剂学的研究方法
研究溶出速率测定方法
如改进溶出测定装臵、溶出介质等实验条件
（三）与相关学科的关系
1.与药剂学的关系
生物药剂学是药剂学的分支学科，二者互为关联。
2.与药物动力学的关系
生物药剂学和药物动力学的研究方法类似，共同为药物 体内过程的规律揭示发挥着积极作用。 生物药剂学侧重于药物体内过程各环节的规律研究，重 点考察剂型因素、生物学因素对这些过程的影响及其与 药物效应间的关系； 药物动力学侧重于药物体内过程动态变化规律研究，重 点考察不同部位、不同时间药物的量变规律。
油水分配 系数
3.分子生物药剂学（molecular biopharmaceutics） （1）概念
是以飞速发展的分子生物学、细胞生物学、材料学 等学科为基础，在分子和细胞水平解释制剂特性、 体内处臵过程，研究剂型因素对药物作用的影响的 一门新兴的分支学科。
（2）研究方向
①药物的细胞内靶向与胞内动力学
3.根据机体的生理功能设计缓控释制剂
胃肠道定位给药系统的设计
1
部位
胃
pH
1-4
长度（cm）
——
表面积
小
转运时间
0.பைடு நூலகம்-3h
十二指肠
空肠 回肠 盲肠/右结肠
4-6
6-7 6.5-7.5 5.5-7.5
20-30
150-250 200-350 90-150
较大
很大 很大 较小
6s
1.5-7h
左结肠/直肠
②药物转运器的研究
药物转运器是控制药物处臵的决定性因素之一，对其进行 研究不仅有利于加深对药物吸收的转运机制的了解，同时 也为新药开发和临床用药中改善药物处臵、减少药物相互 作用等提供理论依据。
③载体的结构对药物生物转运的影响
载体是靶向给药制剂的基础，载体的结构和特性决定靶 向效率。
④基因给药
二、生物药剂学的地位和作用
（一）在药剂学科中的地位
生物药剂学是药剂学的分支学科； 药剂学中新剂型的研制，需要体内外质量的保证，制剂 体内质量的考察需要借鉴生物药剂学的理论和方法； 药剂学的发展向生物药剂学提出新的要求。
1. 研究药物的理化性质对药物体内转运的行为的影响 2. 研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的 影响 3. 根据机体的生理功能设计缓控释制剂 4. 研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给 药系统设计奠定基础 5. 研究新的给药途径与给药方法 6. 研究中药制剂的溶出度和生物利用度 7. 研究生物药剂学的研究方法
（二）生物药剂学的研究目的
正确评价药物制剂质量； 设计合理的剂型、处方及制备工艺； 为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最 佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性。
（三）药物的体内过程
1. 概念 吸收 (absorption) 药物从用药部位进入体循环的过程。 分布 (distribution) 药物从体循环向各组织、器官或者
注射部位 病变部位 细胞 细胞核
在体液中 的稳定性 和靶向性
跨过 细胞膜 屏障
药物最大限度的释放、 不被溶酶体酶降解， 并通过核孔
选择合适的载体材料：降低血清和调理素对基因的影响、 减少网状内皮系统的吞噬，延长血液循环中的停留时间， 提高细胞膜的亲和性和靶细胞摄取效率，避免内体的吞噬 和减少溶酶体的降解，增加核的摄取。
The rule of five
当化合物的理化参数满足下列任意两项时，在小 肠中的吸收就差： 分子量大于500； 氢键给体数大于5个； 氢键受体数大于10个； 计算得到的logP值大于5.0。
建立各种新给药途径体外实验方法
如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验 方法及研究其合理性、实验结果的正确性
建立模拟体内吸收的体外模型
如以Caco-2细胞模型研究药物的小肠吸收
（二）在新药开发中的地位
1. 在新药的合成和筛选中，需要考虑药物体内的转运 和转化因素 2. 在新药的安全性评价中，药动学研究可以为毒性实 验设计提供依据 3. 在新药的制剂研究中，剂型设计的合理性需要生物 药剂学研究进行评价 4. 在新药的临床前和临床试验中，需要进行动物和人 体药动学研究
该文章总结了影响药物制剂疗效的因素，并 提出了生物药剂学这一名词。
一、生物药剂学的基本概念
（一）生物药剂学的概念
生物药剂学（Biopharmacutics） 是研究药物及其剂型在 体内 的吸收、分布、代 谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的 生物因素和药物效应之间相互关系的科学。
剂型因素
① 药物的某些化学性质：如同一药物的不同盐、 酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式和 药物的化学稳定性。 ② 药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、晶 癖、溶解度、溶出速率等。 ③ 药物的剂型及用药方法：注射剂、片剂、胶囊 剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等。 ④ 制剂处方中所用辅料的性质与用量 ⑤ 处方中药物的配伍及相互作用 ⑥ 制剂的工艺过程、操作条件与储存条件等
三、生物药剂学的发展
（一）研究内容和进展
1.生物药剂学分类系统
（biopharmaceutics classification system,BCS） 其他分类系统：生物药剂学处臵分类系统（BDDCS）、 定量生物药剂学分类系统（QBCS）、基于渗透系数的分 类系统（PCS）。
2.药物的吸收预测
4.药物对映体的生物药剂学研究
构成对映体的两个光学异构体在普通条件下的理化性质 和旋光相同，但旋光方向不同，因而在药理、毒理及吸 收特性等方面存在较大差异。 药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另 一对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择 性结合，导致其体内过程的差异。 随着现代分析技术的发展，手性分离方法得到进一步提 高，使研究药物对映体的生物药剂学成为可能，从而可 对手性药物对映体的药效、药代、毒理等分别作出评价， 为临床安全用药提供合理依据。
3.与医药学其他学科的关系
生物药剂学与医药学中其他一些学科，如药理学、生物 化学有密切的联系，在内容上互相渗透、互相补充，共 同研究药物及其他生理有效物质与机体的关系。 但与药理学、生物化学在研究重点上是有原则区别的， 它既不像药理学那样主要研究对机体某些部位的作用方 法和机制，也不像生物化学那样把药物如何参与机体复 杂的生化过程作为中心内容； 生物药剂学主要是研究药理上已证明有效的药物，当制 成某种剂型，以某种途径给药后是否很好的吸收，从而 及时分布到体内所需作用的组织及器官。
生物因素
① ② ③ ④ 种属差异：如鼠、兔、狗和人的差异 种族差异：如不同人种的差异 性别差异：如动物的雌雄与人的性别差异 年龄差异：如新生儿、婴儿、青壮年和老年人 等生理功能的差异 ⑤ 生理与病理条件的差异：生理条件如妊娠及各 种疾病引起的病理变化 ⑥ 遗传因素：酶的活性
药物效应
药物效应指药物作用的结果，是机体对药物作用 的反应。 由于药物的两重特性，药物效应既包括治疗效果 也包括副作用和毒性，表现为临床应用的有效性 与安全性问题，这也是所有药学学科共同关注的 焦点。
药物释放系统由传统的定位于血液、组织为主，转变为定 向于细胞内的各种细胞器。 一些外源性大分子药物，如多肽、蛋白质、DNA等只有传 输到细胞内的某一细胞器才能发挥疗效，然而由于它们的 分子量大，生物半衰期短以及在体内易受到酶的降解，需 要有能准确调控并转导药物的给药系统。 通过剂型设计达到药物细胞内靶向并调控药物在细胞内的 药物动力学过程是分子生物药剂学研究的主要内容之一。
20世纪50年代末至60年代初，以德国为首的欧洲各国和以 日本为首的很多国家先后应用沙利度胺（反应停）治疗孕妇妊 娠反应，结果在1957~1961年沙利度胺上市的4年多的时间里， 全世界诞生约1.2万海豹肢畸形儿，这就是震惊世界的“反应停 事件”。
（二）新技术和新方法
1.细胞模型的应用 2.人工生物膜技术
机体对药物的作用
消除 (elimination)：代谢、排泄
药物从循环系统消失
药物的体内过程——ADME
Absorption Transport Distribution Metabolism Elimination Excretion Disposition
3. 药物体内过程与疗效的关系 吸收 ：影响药物进入体循环的速度和程度 分布 ：涉及药物到达各组织和器官的能力 代谢与排泄 ：与药物在体内的存留时间有关
生物药剂学与药物动力学
biopharmaceutics & pharmacokinetics
第一章 生物药剂学概述
学科出现的背景
化学结构 剂型因素 生物因素
药物的疗效
学科出现的标志
生物药剂学（biopharmaceutics）一词最早见 于1961年Wagner的综述：
(Wagner JG. Biopharmacutics: Absorption aspects. J Pharm Sci, 1961,50:359.)
体液转运的过程。
代谢 (metabolism) 药物在吸收过程或进入体循环后，受
排泄 (excretion)
肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构 发生转变的过程，或称生物转化。 药物及其代谢物排出体外的过程。
2. 相关概念 转运 (transport)：吸收、分布、排泄
药物在体内部位的改变
处臵 (disposition)：分布、代谢、排泄
3.生物和物理实验技术
6.1-7.5
14-80h
5.研究新的给药途径与给药方法
6.研究中药制剂的溶出度和生物利用度
开展中药生物药剂学研究对于阐明中药成分的体内 动态变化规律，筛选新药，改善剂型，控制质量， 提高中药的临床疗效具有重要的理论和现实意义。
7.研究生物药剂学的研究方法
研究溶出速率测定方法
如改进溶出测定装臵、溶出介质等实验条件
（三）与相关学科的关系
1.与药剂学的关系
生物药剂学是药剂学的分支学科，二者互为关联。
2.与药物动力学的关系
生物药剂学和药物动力学的研究方法类似，共同为药物 体内过程的规律揭示发挥着积极作用。 生物药剂学侧重于药物体内过程各环节的规律研究，重 点考察剂型因素、生物学因素对这些过程的影响及其与 药物效应间的关系； 药物动力学侧重于药物体内过程动态变化规律研究，重 点考察不同部位、不同时间药物的量变规律。
油水分配 系数
3.分子生物药剂学（molecular biopharmaceutics） （1）概念
是以飞速发展的分子生物学、细胞生物学、材料学 等学科为基础，在分子和细胞水平解释制剂特性、 体内处臵过程，研究剂型因素对药物作用的影响的 一门新兴的分支学科。
（2）研究方向
①药物的细胞内靶向与胞内动力学
3.根据机体的生理功能设计缓控释制剂
胃肠道定位给药系统的设计
1
部位
胃
pH
1-4
长度（cm）
——
表面积
小
转运时间
0.பைடு நூலகம்-3h
十二指肠
空肠 回肠 盲肠/右结肠
4-6
6-7 6.5-7.5 5.5-7.5
20-30
150-250 200-350 90-150
较大
很大 很大 较小
6s
1.5-7h
左结肠/直肠
②药物转运器的研究
药物转运器是控制药物处臵的决定性因素之一，对其进行 研究不仅有利于加深对药物吸收的转运机制的了解，同时 也为新药开发和临床用药中改善药物处臵、减少药物相互 作用等提供理论依据。
③载体的结构对药物生物转运的影响
载体是靶向给药制剂的基础，载体的结构和特性决定靶 向效率。
④基因给药
二、生物药剂学的地位和作用
（一）在药剂学科中的地位
生物药剂学是药剂学的分支学科； 药剂学中新剂型的研制，需要体内外质量的保证，制剂 体内质量的考察需要借鉴生物药剂学的理论和方法； 药剂学的发展向生物药剂学提出新的要求。
1. 研究药物的理化性质对药物体内转运的行为的影响 2. 研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的 影响 3. 根据机体的生理功能设计缓控释制剂 4. 研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给 药系统设计奠定基础 5. 研究新的给药途径与给药方法 6. 研究中药制剂的溶出度和生物利用度 7. 研究生物药剂学的研究方法
（二）生物药剂学的研究目的
正确评价药物制剂质量； 设计合理的剂型、处方及制备工艺； 为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最 佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性。
（三）药物的体内过程
1. 概念 吸收 (absorption) 药物从用药部位进入体循环的过程。 分布 (distribution) 药物从体循环向各组织、器官或者
注射部位 病变部位 细胞 细胞核
在体液中 的稳定性 和靶向性
跨过 细胞膜 屏障
药物最大限度的释放、 不被溶酶体酶降解， 并通过核孔
选择合适的载体材料：降低血清和调理素对基因的影响、 减少网状内皮系统的吞噬，延长血液循环中的停留时间， 提高细胞膜的亲和性和靶细胞摄取效率，避免内体的吞噬 和减少溶酶体的降解，增加核的摄取。