万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁2015.08.25

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万古霉素
万古霉素监测点
配伍禁忌
万古霉素在pH3~5环境下稳定，故不宜与碱性药物合并输注，包 括下列药物：氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液 等。 由于万古霉素为阳离子药物， 故一般不应与其他经肾小管、 排泄阳离子的药物合用，例如二甲双胍、 曲司氯胺等。 由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴胺等阻断 剂合用时应调整阻断剂剂量。 万古霉素与华法令合用时会影响凝血酶原时间，增大出血风险， 万古霉素可使华法令作用增强 45％。
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替考拉宁
简介
结构
替考拉宁是糖肽类抗菌 物，被广泛用于治疗 耐药G+菌感染，包括肺 炎、脓毒血症、心内膜 炎、皮肤和软组织感染 以及导管相关感染等， 并且对耐甲氧西林葡萄 球菌（MRSA）感染与 现有糖肽类其他药物同 样有效，组织穿透率改 善，而肾毒性显著为 低。
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替考拉宁
药代动力学
吸收：替考拉宁在口服时是不会被吸收的。在肌注后的生物利用度为94%。 分布：人静注替考拉宁后其血清浓度显示出两相的分布（一相快速的分布紧 接着是一相较慢的分布），其半衰期分别为0.3和3小时左右。该相分布跟随 一个缓慢的排泄，其半衰期为70-100小时。 血清蛋白结合：与白蛋白的结合为90-95%。 组织扩散：在稳态期时，分布量变化为0.6至1.2L/kg。注射放射标记的替考 拉宁后，分布很迅速，首先是皮肤和骨，随后在肾、支气管、肺和肾上腺达 到很高的浓度。替考拉宁可以进入白细胞及提高其抗菌活性。替考拉宁不能 进入红细胞、脑脊液和脂肪。 生物转化：80%以上的量在16天内以原形从尿液中排出。 排泄：肾功能正常的患者：几乎全部所给予的替考拉宁量以原形从尿液中排 出。消除半衰期为70至100小时。肾功能不全的患者：替考拉宁的消除要比 肾功能正常的患者慢。它存在着一个消除半衰期和肌酐清除率的相关性。24
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万古霉素
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万古霉素
不良反应
万古霉素最初的外号叫“密西西比污泥”，因为其早 期制剂的外观呈灰褐色，纯度只有70％左右。杂质多可能 是其不良反应比较多的原因。20 世纪 60 年代，礼来公司 的万古霉素产品纯度提高到75％，1985 年纯度提高到92％95％。同时，严重不良事件的报告也减少了。
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第四部分 学习小结
1. 万古霉素药学监护点？ 血药浓度、给药浓度、给药速度、不良反应（红
人综合症、肾毒性、耳毒性、PLT等）、配伍 禁忌（碱性药物、二甲双胍、华法林等） 2. 利奈唑胺药学监护点？ PLT、乳酸酸中毒、5-羟色胺综合征、血压、 CYP450 相互作用 3.替考拉宁的药学监护点？ 药物配制、肝肾功能、PLT。
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《万古霉素专项点评指南》及药品说明书
万古霉素
万古霉素平均峰浓度（mg/L）
70 60 50 40 30 20 10
0 0小时
1g iv.1h 0.5g iv.0.5h
2小时
6小时
滴注结束的时间
11小时
除脑脊液外在各种体液中均广泛分布,包括胸腔液、心包液、腹水 、滑膜液、尿液等。据报道脑膜没有炎症时， 脑脊液中万古霉素的
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利奈唑胺
药动学
吸收 利奈唑胺口服给0.5-2h后即可达到最大血药浓度，口 服吸收良好；绝对生物利用度约为100%,从静脉改为口服给药 时无需调整剂量。与高脂饮食同服时，达峰时间稍微延迟，为 1.5-2.2ｈ，峰浓度降低15-20% 分布 稳态表观分布容积为30-50L或0.5-0.6L/kg，接近总 体液量，蛋白结合率为31%呈非浓度依赖性. 代谢 经非酶途径代谢为两种主要的无活性物质,因此与 CYP450介导的药物间相互作用无关。 排泄 经肾和非肾途径消除，非肾清除率约占利奈唑胺总清 除率的65%稳态时，肾清除30%利奈唑胺原型药物。
③持续不卧床腹膜透析者：首剂0.4g (2瓶）静脉给药，随后第
一周按每升透析液20mg给药，第二周按每升透析液10mg给药
，第三周按每3升透析液20mg给药。
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替考拉宁
其他注意事项
A. 用万古霉素后所致“红人综合征”者仍可使用本品。 B. 治疗期间应定期作血液学、肝、肾功能检查。 C. 有下列情况者应对肾、耳功能进行监测：①肾功能不全
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相互作用
利奈唑胺
利奈唑胺是非选择性单胺氧化酶可逆性抑制剂，与肾 上腺素类药物共同给药时，存在潜在的药物相互作用， 虽不常见，但也应严密监测高血压。 利奈唑胺和克拉霉素合用治疗多药耐药性肺结核，合用 克拉霉素500mg，使利奈唑胺AUC增加44%、Cmax增加 48%，Ｃmin、ｔ1/2、清除率无显著增加。两药的相互作用 可能由Ｐ-糖蛋白介导。
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万古霉素
万古霉素监测点
血药浓度监测
1、采血时间：应在第4剂或第5剂给药前30min采血； 2、对于透析患者中，由于存在药物浓度的反弹，TDM宜在透 析结束后6h进行； 3、首次监测血药浓度时，宜同时进行峰、谷浓度监测，之后如 需连续监测，可仅测谷浓度。 谷浓度：10-20ug/ml； （说明书：不超过10ug/ml；谷浓度持续超过30ug/ml以上，可出现 肾、听力损害）
万古霉素、利奈唑胺、 替考拉宁
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目录
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万古霉素
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利奈唑胺
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替考拉宁
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学习小结
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第一部分 万古霉素
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万古霉素
简介
美国礼来公司1956年天然产品筛 选计划从印度尼西亚婆罗州土壤中发 现了一种新放线菌“东方链霉菌”产 生的活性成分，其杀菌活性强，几乎 可杀灭所有葡萄球菌，且基本不诱导 耐药。该活性成分最初命名为化合物 05865，后定名为万古霉素。1958年 美国FDA批准了其临床使用。
（通常疗程均超过2周）。
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不良反应
利奈唑胺
乳酸性酸中毒 应用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中毒的报道。患者在接受利奈唑胺时，如发生 反复恶心或呕吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血症，需要立即进行临床检查。 5-羟色胺综合征 利奈唑胺合用5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药，如：选择性5-羟色胺再摄取抑制 剂（SSRIs），患者中有关于5-羟色胺综合征的自发性报告。当临床上利奈唑胺 需与5-羟色胺类药物合用时，应密切观察患者是否出现5-羟色胺综合征的症状和 体征，如认知障碍、高热、反射亢进和共济失调。
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抗菌谱
利奈唑胺
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不良反应
利奈唑胺
利奈唑胺最常见的不良事件为腹泻（发生率为2.8至11.0%），头痛 （发生率为0.5-11.3%）和恶心(发生率为3.4-9.6%)。
当剂量最高达到600 mg每12小时一次、最长达到28天时，利奈唑胺 与血小板减少相关。成人出现明显血小板减少的（定义为低于正常 值或基础值的75%）利奈唑胺发生率为2.4%（发生率的范围为0.310.0%），对照组为1.5%（发生率的范围为0.4-7.0%）。刚出生至11 岁的儿童患者的研究中，出现明显血小板减少的利奈唑胺发生率为 12.9%，万古霉素组为13.4%。利奈唑胺相关的血小板减少似与疗程相关
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利奈唑胺
药物相互作用
强CYP450 诱导剂：在一项健康志愿者中的研究，利 福平和口服利奈唑胺合用导致利奈唑胺的Cmax 降低21% ，AUC0-12 降低32%。这一相互作用的临床意义不明。 其它肝酶强诱导剂（如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥） ，可能引起相似或稍轻的变化 。
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第三部分 替考拉宁
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替考拉宁
特殊人群用药
对于肾功能不全的患者，第4天开始减少剂量，具体剂量如下：
①中度肾功能损害者：肌酐清除率在40-60ml/min患者，剂量应 减半，可原有剂量隔日给药一次，也可原有剂量减半每日一 次。
②重度肾功能损害者：肌酐清除率小于40-60ml/min以及血透析 患者，替考拉宁用量应是正常人的l/3。可原有剂量每3日用 药一次，也可用原有剂量的1/3每日一次。替考拉宁不能被透 析清除。
化学结构万古霉素为三环糖肽类 抗生素，结构复杂，含有一个七肽核 心分子，分子质量为 148 5．74
结构
盐酸万古霉素
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药动学
万古霉素
谷浓度监测
万古霉素血药谷浓度临床上应控制在10-20 mg·L-1，至 少要保持在 10 mg·L-1以上， 以避免发生耐药。
对复杂性感染，包括由MRSA引起心内膜炎、骨髓炎、 脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素血药谷浓度应达到 15 - 20 mg·L－1以保证达到治疗目标和提高临床有效率。
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第二部分 利奈唑胺
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利奈唑胺
利奈唑胺是全球第一个人工合成的恶唑烷酮类抗菌药。作用机制：通过作 用于细菌50S核糖体亚单位，抑制mRNA与核糖体连接，抑制细菌蛋白合成 的起始阶段发挥抑菌作用。抗菌谱：对革兰阳性(G+)菌的抗菌谱广，与其 他抗菌药物间无交叉耐药性。该药用于已确诊的革兰阳性球菌引起的感染 ，对葡萄球菌属、肺炎链球菌属、肠球菌属细菌均具有高度的抗菌活性。 包括其中的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）、青霉素中介肺炎链 球菌、万古霉素耐药肠球菌（VRE）甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌。
万古霉素
万古霉素监测点
给药浓度
万古霉素浓度低于0.5%，例如0.5g需要用100mlNS稀释； 1g需要用200mlNS稀释。
给药速度
60分钟以上，或以不高于10mg/min的速度给药。当每次剂量超过 1.0g（如1.5g或2.0g）时，输注时间应延长至1.5~ 2.0 h，但无需采 用连续持续静脉滴注方式。
替考拉宁
使用注意事项
药物配制：用3ml注射用水缓慢地注入含替 考拉宁瓶内，轻轻转动小瓶，直至粉末完全 溶解，注意不能产生泡沫。如有泡沫形成将 瓶放置15分钟，直到泡沫消失。
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不良反应
替考拉宁
本品毒性低，不良反应一般轻微且短暂，大多无需中断 治疗，严重不良反应罕见。报道主要有以下不良反应：局 部反应：注射部位疼痛、血栓性静脉炎。过敏反应：皮疹 、瘙痒、支气管痉挛、药物热、过敏反应。胃肠道反应： 恶心、呕吐、腹泻。神经系统反应：嗜睡、头痛。血常规 异常：嗜酸粒细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、 血小板减少、血小板增多。肝肾功能异常：血清转氨酶和/ 或碱性磷酸酶增高，一过性血肌酐增高。
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参考文献
[1]李春杏, 付强, 朱珠, . 利奈唑胺组织穿透性及在感染组织中的药效学 [J/OL]. 中国临床药理学与治疗学, 2015 （03）. [2]李昊,王雪,董海燕,董亚琳,田刚. ICU患者替考拉宁给药方式及药物浓 度监测的临床意义探讨[J]. 中国临床药理学与治疗学,2011,05:538-544. [3]赵博,陈取,杜志成,陶琳. 万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抗菌活性及药物优弊的研究[J]. 中国实 用医药,2011,18:242-243. [4]万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)[J]. 中国新药与临床杂 志,2011,08:561-573. [5]姚孟英,邢丽华,张庆宪,许爱国,张伟宏. 替考拉宁与利奈唑胺治疗 MRSA感染的临床比较[J]. 中华医院感染学杂志,2012,10:2183-2185. [6]药品说明书.
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万古霉素监测点
万古霉素
不良反应
1、红人综合征：快速推注或短时静滴本药可使组胺释放，出现面部、 颈躯干红斑性充血、瘙痒等症状。
2、急性肾功能不全：BUN和肌酐升高。万古霉素所导致的肾功能损害发
生率约为1％ -5％。同时，如果合并使用其他具有肾毒性药物，如氨基糖苷 类抗菌药物， 患者肾毒性会明显增加。临床每日用量超过 4 g 会导致肾功能 损害增加。 近年来，有关万古霉素导致耳毒性的报道愈来愈少。监测肌酐清 除率，调整剂量。 3、万古霉素耳毒性与药物纯度和血药浓度有关，当血药浓度大于80mg·L-1 方会产生耳毒性。随着药物纯度提高及用药的合理化，耳毒性已经非常罕见。
浓度为0-4 mg·L-1，而有炎症的时候浓度可达到 6.4-11.1mg·L-1。
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万古霉素
代谢、消除
万古霉素体内基本不代谢， 所给剂量90％以原型经肾消除。 肾清除率为 1.09-1.37 mL·kg-1·min-1 肾消除:万古霉素主要经肾消除，相当于所给剂量90％在给药后24h 内 从尿中排出。胆汁消除：微量 消除半衰期:正常肾功能时万古霉素为 4-6h。儿童万古霉素为 5-11h， 早产儿为4.3-21.6 h. 肾衰竭者,万古霉素延长，无尿患者万古霉素平均为7.5d.
者长时间用药。②使用神经毒或肾毒性药物之后或与这 两类药物联合应用。如：氨基糖苷类抗生素、多粘菌素E 、两性霉素B、环孢素、顺铂、呋塞米（速尿）和依他尼 酸（利尿酸）。 D. 本品用注射用水溶解后溶液稀释后静滴，需现配用或4℃ 冰箱保存，贮存时间超过24小时建议不要再使用。
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第四部分 学习小结
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