第十二章 治疗性疫苗1

治疗性疫苗是指在已感染病原微生物或已 患有某些疾病的机体中，通过诱生特异性 的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化的 天然、人工合成或用基因重组技术表达的 生物制品。 最早被应用的治疗性疫苗是巴斯德于1885 年所用的狂犬病疫苗。用该疫苗免疫被狂 犬咬伤但尚未发病的患者，可以防止发生 致死性的疾病。反复多次注射狂犬疫苗， 通过诱生机体的免疫应答可有效地阻止病 毒进入中枢神经系统，达到治疗效果。
2．基因重组技术的发展与应用
目前基因重组与表达技术已日趋成熟，提
供了用于发展治疗性疫苗的组分。
源自文库
各种抗原成分的组合、拼接或用微生物抗
原基因与不同细胞因子基因组成表达嵌合
性蛋白，或使表达蛋白与药物交联的治疗
性疫苗为开发治疗性疫苗提供了广阔的前
景。
3．免疫学理论的发展
人们通过对免疫系统的深入了解，已能合 理设计免疫治疗剂以及预防性疫苗。 对HIV免疫的研究，大大推动了抗感染免疫 的理论发展。 对不同感染过程中体液与细胞免疫应答的 详细分析、抗原提呈、细胞内信号传递途 径的进一步了解，微生物对免疫细胞感染 所造成的后果，以及裸DNA免疫的机制等均 对发展治疗性疫苗起了推动作用。
20世纪初，为治疗金黄色葡萄球菌引起的 反复发作的疖及痈， Wright等采用自患者分离的加热灭活的葡 萄球菌为治疗性疫苗，获得成功，奠定了 细菌型治疗性疫苗的基础。
机体接受治疗性疫苗后，刺激T细胞、B细 胞增殖，激活巨噬细胞，促进NK细胞杀伤 肿瘤细胞，从而发挥免疫增强作用。 如卡介苗是非特异性疫苗，可通过增强机 体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用而辅助 治疗肿瘤，使患者的免疫系统在对新的基 因重组体产生反应的同时，也同时排斥打 击自身类似的病原，从而达到治疗效果。 卡介苗作为膀胱癌等的辅助治疗用药，可 增强机体对肿瘤细胞的杀伤能力。
第二节
治疗性疫苗的种类
根据治疗性疫苗针对疾病种类的不同，可 分为细菌型治疗性疫苗、病毒型治疗性疫 苗、肿瘤型治疗疫苗、自身免疫病治疗性 疫苗等。 根据治疗性疫苗的作用机制，可分为特异 性治疗性疫苗和非特异性治疗性疫苗。 根据所用免疫原的种类，可分为核酸型治 疗疫苗、重组蛋白型治疗疫苗、天然蛋白 型治疗疫苗、免疫复合物型治疗疫苗、嵌 合型治疗疫苗。
三、治疗性疫苗与预防性疫苗的比较
①接种对象 预防性疫苗的接种对象是健康群体，对易 感人群均可应用，主要起免疫预防作用， 它对机体大多无病理损伤，使用安全可靠； 而治疗性疫苗的使用对象是感染者，或免 疫应答低下的患者，故疫苗疗法属免疫治 疗。
②目的
预防性疫苗是为了防病
治疗性疫苗是为了治疗或防止病情恶化。
一、细菌型治疗性疫苗 1.结核杆菌治疗性疫苗
细菌性感染因有抗生素等治疗，可以控制，故治疗性疫 苗仅限于少数几种慢性感染，如结核病、麻风病及布氏 病等。 英国伦敦大学医学院Stanford对BCG预防结核病的效果在 某些国家中很好，而在另一些国家中则不佳的发现感到 疑惑不解。Stanford在乌干达土壤中分离到了一株分枝 杆菌，Stanford等用杀死的Mycobacterium vaccae制成 菌苗，在冈比亚和越南对结核病患者进行治疗试验。结 果表明，抗结核病药物和菌苗治疗组的治愈率为89％， 而药物和安慰剂治疗组的治愈率为78％，使结核病病死 率从8％降至3％；能缩短常规药物治疗的奏效时间，药 物治疗结核病需6个月，缩短至2个月，
③特点 治疗性疫苗的另一个突出特点是应用时必 须考虑适应证与禁忌证，也可根据需要进 行各种组合和调整。
四、治疗性疫苗制备与应用的注意事项
1．免疫原的选择与优化 免疫原的选择需在深入研究治疗对象的免 疫应答基础上选定。 一般选用的微生物抗原应为能引起中和性 抗体及可诱生杀伤性T细胞(CTL)免疫应答 的抗原； 在非感染性患者，如肿瘤或自身免疫病患 者中，常可选择相应的或类似的抗原进行 免疫或脱敏。
2．动物模型的建立
为考核治疗性疫苗的疗效。需要建立模拟人 体感染的动物模型， 至今微生物持续性感染的动物模型还很少， 均有不足之处。 —种是在灵长类动物，如黑猩猩、猿猴中； 或是在非灵长类动物中寻找，如类似人乙肝 病毒的土拨鼠或鸭乙肝动物模型。 另一种是建立有病毒基因整合的转基因动物， 如用HBV基因建立的转基因小鼠。
3．临床应用的重要性 治疗性疫苗和预防性疫苗的很重要区别是 前者需要临床医生的积极参与(禁忌证与适 应证)。 由于治疗性疫苗的对象是患者，因此常伴 有免疫低或其他病理变化，在使用疫苗时 需较预防性疫苗更为慎重。选择对象时应 有严格标准，对每种疫苗的疗效也应用不 同的评价标准。在免疫应答出现时还可能 伴有免疫损伤而出现不良反应，需要医生 协同进行判断。
二．治疗性疫苗的作用机理
在许多方面治疗性疫苗与预防性疫苗不同， 其作用机理尚存在争议。 治疗性疫苗分为非特异性和特异性两种。 机体已经感染病毒之后再注射疫苗，此时 机体已经具有病毒的抗原，但由于机体免 疫反应的部分缺陷，不能发挥作用，治疗 性疫苗通过不同途径把微生物抗原提呈给 免疫系统，来弥补或激发机体的免疫反应 (特别是细胞毒性T淋巴细胞的杀伤活性)， 从而达到清除病毒的治疗作用，
在细菌方面，已有用麻风菌素治疗麻风菌 感染、用布氏杆菌素治疗布氏菌感染、用 灭活的自身菌疫苗治疗金黄色葡萄球菌皮 肤反复感染等。 此外，还研制了针对自身免疫病、肿瘤等 的治疗性疫苗。 目前，治疗性疫苗主要应用于尚无有效治 疗药物的疾病，如肿瘤、自身免疫病、慢 性感染、移植排斥，超敏反应等。
一、治疗性疫苗发展的基础
1．微生物的持续性感染日益受到重视 微生物与人类间的相互关系无论在过去、 现在与将来，都是重要的科学研究课题。 当人类出现后，有些微生物与人类共存， 甚至成为人类维持正常生命活动的“伙 伴”； 而另一些病原微生物则入侵人体，引起疾 病，甚至“致人于死地”。
在控制微生物所致的持续性感染中，为达 到杀灭或抑制宿主体内微生物的目的，除 采用抗微生物药物外，提高机体免疫应答 也已受到关注。 虽然被动输入免疫细胞或抗体有短暂的抗 微生物或其产物的作用，但对于持续性感 染，更受重视的是用治疗性疫苗通过主动 免疫诱生机体免疫应答。