对乙酰氨基酚引起的肝衰竭_郑册

通 信 作 者 ：卓 蕴 慧 ，Ｅｍａｉｌ：ｈｕｉｈｕｉｚ１６８８＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
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Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｏｃｔｏｂｅｒ．２０１５，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１０
ＳＩＲＳ的激发与 Ｔｏｌｌ样 受 体 ４（ＴＬＲ４）的 表 达 和 功 能 上 调 高 度 相 关 。Ｔｏｌｌ样 受 体 ４（ＴＬＲ４）是 肝 脏 巨 噬 细 胞 枯 否 氏 细 胞 （ＫＣ， Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌｌｓ）上一个跨膜蛋白，在肝 细 胞 损 伤 的 先 天 免 疫 应 答 中起关键作用，被 认 为 与 内 毒 素 （脂 多 糖；ＬＰＳ）、ＬＰＳ－ＣＤ１４ 复 合 体 、巨 噬 细 胞 活 化 介 导 和 促 炎 细 胞 因 子 的 释 放 有 关［８，９］，并 且 可以识别病原 体 相 关 分 子 模 式 （ＰＡＭＰ）和 损 害 相 关 分 子 模 式 （ＤＡＭＰＳ）［１０］。另外，肝 脏 受 到 免 疫 损 伤 时 ，容 易 形 成 内 毒 素 血症，从而激活肝脏内 外 单 核 一 巨 噬 细 胞 系 统，释 放 多 种 促 炎 细胞因子，加重肝脏 损 害。 在 急 性 肝 衰 竭 时，短 时 间 透 明 质 酸 内显著升高［１１］，导致多种促炎细 胞 因 子 分 泌 ，如 白 介 素 １ｂ（ＩＬ－ １β），白细胞介素 ６（ＩＬ－６），肿 瘤 坏 死 因 子 （ＴＮＦ）－α［１２］。 这 些 相 同 的 促 炎 细 胞 因 子 已 被 证 实 参 与 急 性 肝 衰 竭 的 发 生 。 ［１３，１４］ 有 些药物分子作为半抗原与体内蛋白结合成为 全 抗 原，也 会 引 起 免疫反应，如肠内 ＳｌｇＡ、固有层浆细 胞 胞 浆 内ＩｇＡ 和 肠 上 皮 细 胞 浆 分 泌 小 体（ＳＣ）在 急 性 肝 衰 竭 时 明 显 下 降 。 ［１５］
肝 脏 ２０１５ 年 １０ 月 第 ２０ 卷 第 １０ 期
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对乙酰氨基酚引起的肝衰竭
郑册 卓蕴慧
DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2015.10.020 急性肝衰竭（ＡＬＦ）为 大 多 数 肝 病 的 严 重 结 局，病 因 多 样， 其中对乙酰氨基 酚 是 重 要 的 致 病 原 因。对 乙 酰 氨 基 酚 是 大 多 数非处方感冒药的主 要 成 分，患 者 容 易 自 行 加 大 用 药 剂 量、或 多个同成分药物重叠 使 用，或 长 期 过 量 服 用。 在 欧 美 国 家，对 乙酰氨基酚是导致急 性 肝 衰 竭 的 首 要 原 因，在 我 国，对 乙 酰 氨 基酚引起的肝衰竭也是仅次于乙型肝炎病毒的重要因素。急 性肝衰竭是肝细胞大量死亡，其特点是发病 突 然，死 亡 率 高，目 前缺乏有效的治疗手 段，往 往 依 赖 于 肝 移 植，但 又 受 到 肝 源 缺 乏，费用高昂等因素 的 限 制。 因 此 加 强 流 行 病 学 调 查、探 索 发 病 机 制 、治 疗 新 措 施 具 有 重 要 的 临 床 意 义 。
一 、病 因 和 流 行 病 学 （一 ）病 因 病 机 对乙酰氨基 酚 （ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ，ＡＰＡＰ），又 名 扑 热 息 痛，属 于解热镇痛药，是大多 数 常 用 的 缓 解 感 冒 症 状 药 的 主 要 成 分。 由于其属于家用常备的非处方药，很容易因同 类 药 物 重 复 使 用 导致剂量叠加或者单种药物长期服用，导致体 内 对 乙 酰 氨 基 酚 积累过量，而造成肝组 织 损 害 （肝 中 心 小 叶 坏 死 ），严 重 者 发 展 为 肝 衰 竭 危 及 生 命［１］。 （二 ）流 行 病 学 在临床中，对乙酰氨 基 酚 引 起 的 肝 衰 竭，是 所 有 急 性 肝 衰 竭的重要原因，在欧美国家，药物是引起急性、亚 急 性 肝 衰 竭 的 主要原因，其中对乙酰 氨 基 酚 最 主 要；在 我 国 引 起 肝 衰 竭 的 首 要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其 次 是 药 物 及 肝 毒 性 物 质 ，其 中 对 乙 酰 氨 基 酚 是 主 要 药 物［２］。 急性肝衰竭（ＡＬＦ）为大多数肝病的严 重 结 局，虽 然 临 床 不 多见，但是缺乏有效 的 治 疗 措 施，死 亡 率 高。 我 国 肝 衰 竭 的 主 要病因，也是我国最常 见 的 肝 脏 疾 病 死 亡 原 因，是 乙 型 肝 炎 病
对乙酰氨 基 酚 胃 肠 道 吸 收 迅 速，口 服 治 疗 量 后 ３０～１２０ ｍｉｎ血药浓度就达到高峰值。在 治 疗 剂 量 时，大 部 分 对 乙 酰 胺 基酚，约９０％在 ＵＤＰ 一葡萄糖醛酸 转 移 酶 和 磺 基 转 移 酶 的 催 化下，在肝脏内与葡萄 糖 醛 酸 和 硫 酸 物 结 合，由 肾 脏 代 谢 形 成 无毒的代谢产物从尿液中排出，约 ５％ 未 参 与 代 谢 的 ＡＰＡＰ 则 以原形从尿液中排 出；余 下 的 仅 ２％ ～４％ 则 被 肝 细 胞 内 质 网 中的细胞色素 Ｐ４５０酶系 统（主 要 是 ＣＹＰｌＡ２ 和 ＣＹＰ２Ｅ）代 谢， 在 ＮＡＤＰＨ 存在下，ＡＰＡＰ 可 转 化 为 肝 毒 性 中 间 产 物 Ｎ 一 乙 酰一对一苯 醌 亚 胺 ＮＡＰＱＩ，与 谷 胱 甘 肽 结 合。 当 谷 胱 甘 肽 消 尽后，未结合的代谢毒物与肝脏中的酶系统和 非 酶 系 统 蛋 白 结 合，形成毒性产物 ，导致肝细胞中毒损伤或坏死 。［１］
基 金 项 目 ：国 家 “十 二 五 ”科 技 重 大 课 题 专 项 课 题 “慢 加 急 性 肝 衰 竭 中 西 医 结 合 治 疗 方 案 优 化 研 究 ”（２０１２ＺＸ１０００５－００５） 作 者 单 位 ：２０１２０３ 上 海 中 医 药 大 学 附 属 曙 光 医 院 肝 炎 科
（四 ）基 因 表 达 在肝衰竭的机理中，基因的表达和激活也 被 证 实 是 重 要 的 因素，比如，Ｗｉｌｓｏｎ病的 ＡＴＰ７Ｂ 基 因 表 达 异 常，与 肝 衰 竭 的 发 生 高 度 相 关 。 ［１５］ 相 关 的 研 究 数 据 和 结 果 还 比 较 缺 乏 ，有 待 更 深入的研究。 三 、治 疗 手 段 肝衰竭目前 还 缺 乏 疗 效 确 切 的 治 疗 手 段 ，主 要 依 靠 肝 移 植 、人 工 肝 、对 症 治 疗 、以 及 中 医 药 治 疗 。 （一 ）综 合 治 疗 １．一般治疗：包括卧床休息、病 情 检 测、肠 道 营 养、纠 正 低 蛋 白 血 症 、血 气 检 测 、消 毒 隔 离 等 。 ２．病因治疗：停用对乙酰氨基 酚 成 分 药 物，避 免 使 用 对 乙 酰氨基酚药物，及 早 应 用 Ｎ－乙 酰 半 胱 氨 酸 治 疗，ＡＰＡＰ 在 ４ ｈ 之内，在给予 ＮＡＣ 之前应先口服活 性 肽 （Ｉ）。 摄 人 大 量 ＡＰＡＰ 的患者，血清药物浓度或转氨酶升高提示即将 或 已 经 发 生 了 肝 损伤，应立即给 予 Ｎ－乙 酰 半 胱 氨 酸 （ＮＡＣ）。 怀 疑 ＡＰＡＰ 中 毒 的急性肝衰竭患者也可应用 ＮＡＣ。对于非 ＡＰＡＰ 引起 的 急 性 肝衰竭患者，应用 ＮＡＣ 亦可改善结局。另外，检查基础肝脏 疾 病，如病毒性肝炎、自身 免 疫 性 肝 炎 等，根 据 情 况 应 用 抗 病 毒、 激素等治疗。 （二 ）肝 移 植 肝移植是目前重症肝衰竭唯一根治的手 段，肝 移 植 是 治 疗 中晚期肝衰竭最有效的挽救性治疗手段。但是由于多种因素 限制了其大范 围 的 应 用，发 作 急 性，时 间 不 允 许；肝 脏 来 源 缺 乏 ；价 格 昂 贵 ；抗 排 异 维 持 治 疗 等 。 （三 ）人 工 肝 人工肝支持是基于肝细胞的强大再生能 力，通 过 一 个 体 外 的机械、理化和生物装 置，清 除 各 种 有 害 物 质，补 充 必 需 物 质。 治疗的目的是稳定患 者 内 环 境，帮 助 患 者 清 除 毒 素，促 进 肝 细 胞再生和功能恢复，为 肝 细 胞 再 生 及 肝 功 能 恢 复 创 造 条 件，或 为肝移植赢 得 时 间。 人 工 肝 支 持 目 前 可 分 为 ３ 类，即 非 生 物 型、生物型和混合型人工肝 ３种，根据临床不同情况选用 。 ［１６］
二 、中 毒 机 制 （一 ）代 谢 饱 和
生理状态下，肝脏的 固 有 免 疫 细 胞 是 肝 脏 的 保 护 系 统，可 以吞噬或直接杀伤外 源 性 致 病 物，使 内 环 境 保 持 稳 态；在 急 性 肝衰竭时，机械屏障、微生物屏障和免疫屏障 均 有 破 坏，免 疫 细 胞会直接攻击病毒感 染 或 受 损 的 肝 细 胞，或 分 泌 炎 症 因 子，造 成继发性炎症或损伤。ＮＫ 细胞 会 引 起 趋 化 因 子 （如 趋 化 因 子 受体 ＣｘＣＲ３及其配体 ＣｘＣＬ１０）的 过 度 释 放，导 致 炎 症 反 应 扩 大，加剧肝细胞的损伤。急 性 肝 衰 竭 （ＡＬＦ）病 例 中，约 有 ６０％ 发生全身炎症相关 联 反 应 综 合 征 （ＳＩＲＳ）［７］，死 亡 率 明 显 增 高，
（四 ）中 医 药 中医药对急性肝衰竭的治疗虽然没有得 到 广 泛 的 公 认 ，但 是一些临床经验对控制病情、较少并发症以及 降 低 死 亡 率 都 有 一定的效果。比如用大黄成分的方剂灌肠等。 （五 ）并 发 症 治 疗 根据不同情况，对症 治 疗。（１）脑 水 肿；（２）肝 性 脑 病；（３） 合并细菌或真菌感 染；（４）低 钠 血 症 及 顽 固 性 腹 水；（５）急 性 肾 损 伤 及 肝 肾 综 合 征 ；（６）出 血 ；（７）肝 肺 综 合 征 。 四 、讨 论 对乙酰氨基酚是解热镇痛类感冒药的主 要 成 分，属 于 家 用 常备非处方药，患者容 易 自 行 决 定 同 时 服 用 多 种 药 物，或 加 大 剂量，或长期服用，导致多种同类药剂量叠加，或 者 单 种 药 服 用 过量或积累引起急性药物性肝衰竭。因此，临 床 中 应 该 增 加 对 含对乙酰氨基酚药物的重视程度，加大对患 者 的 宣 传 告 知。 如 避免含对乙酰氨基酚的药物同时服用；服药期 间 应 避 免 饮 用 含 酒精的饮料；有肝病基础或肝、肾 功 能 不 全 者 慎 用；３ 岁 以 下 儿 童及新生儿因肝、肾 功 能 发 育 不 全，应 避 免 使 用。 对 乙 酰 氨 基 酚中毒引起的急性肝 衰 竭 目 前 尚 缺 乏 有 效 治 疗 途 径，因 此，加 强对乙酰氨基酚中毒机理和治疗手段的研究具有重要的临床 意义；一方面，在原来研 究 的 基 础 上 更 深 入 的 研 究，另 一 方 面， 应该积极拓展新领域和新方法的研究。动物 试 验 中，对 乙 酰 氨 基酚造模方法具有简 便、经 济 的 特 点，又 是 临 床 中 毒 的 同 一 个 药，接近临床中毒机 理，造 模 应 用 较 多。 但 是 对 乙 酰 氨 基 酚 模 型还存在多种因素限制，如种别差异、用药途 径、用 药 浓 度 以 及 溶解度低等因素。另外，中 毒 机 理 也 有 待 进 一 步 的 深 入 研 究， 特别是近年 从 细 胞 凋 亡 和 免 疫 方 面 的 研 究 较 多 ，如 Ｃａｓｐａｓｅ、 ｔｏｌｌ受体等。急性肝衰竭由于发病迅速，死亡率高，应该掌握 指 证、把握时机，迅速采取措施，制定治疗方 案。 除 了 基 础 的 综 合 治疗、对症治疗 外，要 及 时 制 定 肝 移 植 或 人 工 肝 治 疗 方 案 ，此 外 ，还 要 拓 展 治 疗 手 段 ，包 括 中 医 药 、非 药 物 等 治 疗 手 段 。
（二 ）细 胞 凋 亡 肝衰竭的细胞凋亡途径是通 过 高 度 管 制 的 介 导 序 列 步 骤－ Ｃａｓｐａｓｅｓ的激活－而完成 的。Ｃａｓｐａｓｅｓ是 一 组 天 门 冬 氨 酸 特 异 的半胱氨酸蛋白酶（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ），这 一 酶 家 族 的 重 要 共 同点是能特异性断开天冬氨酸残基后的肽键。在凋亡信号的 作用 下，Ｃａｓｐａｓｅｓ发 生 逐 级 水 解 活 化，最 后 裂 解 细 胞 的 结 构 蛋 白和功能蛋白，使 细 胞 分 解，从 而 引 起 凋 亡［４］。ｃａｓｐａｓｅ－８ 是 最 上游的ｃａｓｐａｓｅ细胞凋亡 信 号 级 联，它 可 以 被 Ｆａｓ受 体 复 合 物 （ＤＩＳＣ，Ｆａｓ诱导的急性肝衰竭的关键 诱 导 物）的 死 亡 结 构 域 直 接激活。ｃａｓｐａｓｅ－８可以直接 激 活 中 心 效 应 酶 ｃａｓｐａｓｅ－３，或 者， ｃａｓｐａｓｅ－３ 也 可 以 被 线 粒 体 途 径 的 ｃａｓｐａｓｅ－９ 激 活，其 中， ｃａｓｐａｓｅ－８是裂 解 ＢＨ３ 相 互 作 用 死 亡 结 构 域 的 激 动 剂［５］。 因 此，ｃａｓｐａｓｅ－３在内外细胞凋 亡 级 联 反 应 中 起 到 关 键 作 用，是 一 个关键 的 下 游 效 应 蛋 白 酶，被 认 为 是 减 少 肝 损 伤 的 目 标 蛋 白 ［６］。 （三 ）免 疫 机 制
毒（ＨＢＶ）感染，以慢加急性 肝 衰 竭 为 主，其 次 是 药 物 及 肝 毒 性 物质。随着乙型肝 炎 抗 病 毒 治 疗 的 普 及，ＨＢＶ 相 关 急 性 肝 衰 竭在减少，急性肝衰竭 和 亚 急 性 肝 衰 竭 呈 下 降 趋 势；慢 加 急 性 肝衰竭和慢性肝衰竭呈上升 趋 势［２］。另外据统计，在美国，急性 肝衰竭的自然存 活 率 约 ４５％，肝 移 植 的 存 活 率 ２５％，不 移 植 而 死 亡的３０％；儿童的死亡率稍低，自然恢复（５６％）和移植（３１％）［３］。