JAK信号通路与抗肿瘤治疗
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进展进行综述 。 １ Ｊ ＡＫ 信 号 通 路 的 结构 与 功 能
子 受 体 （ ＤＧ Ｒ） 能 激 活 Ｊ Ｐ Ｆ 也 ＡＫ２ 号 转 导 通路 ｒ９。 信 ８＿ Ｊ
２ ２ Ｊ Ｋ 通 路 的 激 活 当外 来 细 胞 因 子 等 分 子 与 其 受 体 结 ． Ａ
Ｊ Ｋ 是 一 类 非 受 体 型 酪 氨 酸 激 酶 ， 胞 外 信 号 与 细 胞 表 Ａ 当 面 特 异 受 体 结 合 后 ， 以使 与 受 体 耦 联 的 Ｊ Ｋ 激 酶 相 互 聚集 ， 可 Ａ
检 验 医学 与临 床 ２ １ ０ ２年 ３月 第 ９卷 第 ５期
Ｌ ｂＭｅ ｉ， ｒｈ２ １ ， １９ Ｎｏ ５ ａ ｄＣｌ Ｍａｃ ０ ２ Ｖｏ． ， ． ｎ
・
・５ ８９ ・
综 述 ・
Ｊ ＡＫ 信 号 通 路 与抗 肿瘤 治 疗
王凤 梅 综述 ， 姚 军 审校 （ 台州 学院椒 江校 区 医学 院 医学检 验 系， 江 台州 ３ ８ ０ ） 浙 １ Ｏ ０
调 控 因 子 ｃＭｙ 、－ ｏ 和 ｃｃ ｎ ， 亡 抑 制 因子 Ｂ ｌ 、 ｃ Ｘ ＿ ｃｃ ｓ Ｆ ｙｌ 凋 ｉ Ｄ１ ｃ ２ Ｂ ｌ Ｌ、 － －
ｓｒｉｎ等 基 因 的表 达 ， 而参 与 肿 瘤 的发 生和 演 进 。 ｕｖ ｉ ｖ 进 ］ ２ Ｊ ＡＫ 通 路 的调 控
合 时 ， 体 二 聚 化 （ 多 聚 化 ） Ｊ Ｋ 激 酶 被 激 ห้องสมุดไป่ตู้ 并 磷 酸 化 受 体 受 或 ，Ａ 胞 内 区域 中 的 酪 氨 酸 残 基 。 一 系 列 胞 内信 号 分 子 结 合 到 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 残基 上 ， 后 被 Ｊ 激 酶 磷 酸 化 而 激 活 其 所 介 导 然 ＡＫ 的信 号 通 路 ＿ １ 这 些 被 细 胞 因 子 受 体 和 Ｊ Ｋ 激 酶 激 活 的 信 Ａ
常 活 化 与 多 种 肿 瘤 的 发 生 发 展 密 切 相 关 ［ 。针 对 Ｊ Ｋ 信 号 通 Ａ
路 的 抗 肿 瘤 研 究 已经 成 为 一 个 全 新 的 研 究 方 向 。 本 文 就 近 年
来 针 对 Ｊ 信 号 通 路 及 其 抑 制 物在 抗 肿 瘤 治 疗 中 的相 关 研 究 ＡＫ
激 酶 下 游 的 Ｓ ＡＴ（ ｉｎ ｌｔ ｎ ｄ ｃ ｒ ａ ｄ ａｔ ａｏ ｆ ｔ ｎ Ｔ ｓ ａ ｒ ｓ ｕ ｅ ｎ ｃｉ ｔ ｒ ｏ ｒ — ｇ ａ ｖ ａ
ｓｒ ｔ ｎ 分 子 却 具 有 一 定 的 选 择 性 ， 如 白 细 胞 介 素 一（Ｉ４ ｃｉ ｉ ） ｐｏ 例 ４Ｉ ） 『
而 直 接 影 响 肿 瘤 的发 生 发 展 有 待进 一 步研 究 。 ２３ Ｊ ． ＡＫ 信 号 通 路 的 负 调 控 机 制 研 究 显 示 ，ＡＫ 信 号 通 路 Ｊ 的 活 性 受 负 性 调 控 机 制 的调 节 ， 研究 较 多 的 有 细 胞 因子 信 号 传 导 抑 制 蛋 白（ｕ ｐｅｓ ｒ ｆ ｙｏ ｉｅｓ ｎ ｌ ｇ Ｓ Ｓ 家 族 和 活 ｓ ｐ ｒｓｏ ｔｋｎ ｉ ａｉ ，ＯＣ ） ｏｃ ｇ ｎ 化 Ｓ ＡＴ 蛋 白 抑 制 因 子 （ ｒｔｉ ｎ ｉｉ ｒ ｆ ａ— ｔ ａｅ Ｔ ｐｏｅ ｉｈｂｔ ｓ ｏ ｃ ｉ ｔｄ ｎ ｏ ｖ Ｓ Ｔ， Ｉ ） 族 ［ 。 Ｓ Ｓ以 负 反 馈 环 的 形 式 负 性 调 控 ＴＡ Ｐ Ａｓ 家 １ ＯＣ Ｊ ＡＫ 介 导 的基 因 表 达 ： 化 的 Ｊ 活 ＡＫ 激 活 下 游 信 号 如 Ｓ ＡＴ Ｔ ｓ 的同时 ， 诱 导 ｓ ｓ 能 ＯＣ ｓ表 达 ； Ｓ Ｃ ｓ的 表 达 产 物 反 过 来 又 而 Ｏ Ｓ 特异性 地抑制此 Ｊ ＡＫ 信 号 通 路 ＿ 。 随 着 蛋 白质 组 学 研 究 的 】 不 断深 入 ， 白酪 氨 酸 磷 酸 酶 介 导 的 Ｊ Ｋ—ＴＡ 酪 氨 酸 残 基 蛋 Ａ Ｓ Ｔ 去 磷 酸 化 而失 活 、 素 一 白酶 体 通 路 介 导 的 Ｊ Ｋ 激 酶 降 解 也 泛 蛋 Ａ 受 到人 们 的关 注 ＿ １ 。 ３ Ｊ ＡＫ 抑 制 剂 在 肿 瘤 治疗 中 的 应 用 Ｊ ＡＫ 通 路 的 异 常 活 化 与 肿 瘤 及 免 疫 相 关 疾 病 的 病 理 过 程
２ １ 激 活 Ｊ 通 路 的受 体 ． ＡＫ
能 激 活 Ｊ 通 路 的 受 体 家 族 广 ＡＫ
密 切 相 关 ， 成 为 新 药 开 发 及 研 究 的重 要 靶 点 。Ｊ 家 族 有 ４ 已 ＡＫ
＊ 基金项 目： 国家 自然 科 学 基 金 资 助 项 目 （ ． １ ０ １ ３ ； 江 省 教 育 厅 科 研 计 划 项 目（ ． ２ １１ １ ０ 。 Ｎｏ ８ ０ １ １ ） 浙 Ｎｏ Ｙ ０ ０ ６ ６ ）
化 的酪 氨酸 位 点 与 周 围 的 氨 基 酸 序 列 形 成 “ 泊 位 点 ” ｄ ｃ 停 （ ｏ—
ｋｎ ｉ ） 于 是 ， 有 Ｓ ｉ ｓｅ ， ｇ ｔ 含 Ｈ２结 构 域 的 Ｓ Ｔ 蛋 白被 招 募 到这 个 ＴＡ
与 相 关 核 蛋 白 相 互 作 用 ， 挥 转 录 后 调 控 或 翻 译 后 修 饰 作 发 用 口 ， 而 ，ＡＫ 信 号 通 路 是 否 也 通 过 非 依 赖 Ｓ ＡＴ 然 Ｊ Ｔ ｓ通 路
近 年 来 ， 量 的 研 究 表 明 ，ａ ｕ 激 酶 （ＡＫ） 号 通 路 不 仅 大 Ｊｎ ｓ Ｊ 信 在 胚 胎 的生 长发 育 和 造 血 中 具 有 重 要 的作 用 ， 且 该 通 路 的异 而
泛 分 布 于 各 种 组 织 的 细 胞 中 。其 中包 括 干 扰 素 受 体 家 族 （Ｆ ＩＮ— ａ Ｂ ＩＮ－ 、Ｉ－０ Ｉ一９ Ｉ 一０ Ｉ 一２ ／ 、Ｆ ｙ Ｌ １ 、Ｌ １ 、Ｌ２ 、Ｌ２ ）和 带 有 ｇ ｌ０亚 基 的 ｐ３ 受 体 家 族 （Ｌ ６ Ｉ －１ ０ Ｍ 、 Ｉ－ 、 Ｔ １ Ｇ Ｃ Ｆ Ｉ ＿２ Ｌ Ｉ － 、Ｌ ｌ 、 ｓ Ｌ Ｆ１ Ｃ － 、 － Ｓ 、Ｌ １ 、Ｉ ＿ ２ ）以 及 白 细 胞 介 素 受 体 家 族 （Ｌ ２ Ｉ 一 、 ７ Ｌ ９ Ｉ一５ ３ Ｉ一 、Ｌ ４ Ｉ 、Ｉ ＿、Ｌ １ 、 Ｉ －１ ８＿ Ｌ２ ）［９。此 外 ， 体 型 酪 氨 酸 激 酶 家 族 的 一 些 成 员 ， 如 ＿ 受 例 表 皮 生 长 因 子 受 体 （ Ｇ Ｒ 、 分 Ｇ 蛋 白和 血 小 板 衍 化 生 长 因 Ｅ Ｆ ）部
通 过交 互 磷 酸 化 而 活 化 。迄 今 为 止 ， 们 发 现在 ＮＳ 动 物 中 ］ 人 Ｌ 存 在 ４个 Ｊ ＡＫ 家 族 成 员 ， Ｊ Ｋ１ Ｊ ２ Ｊ 即 Ａ 、ＡＫ 、ＡＫ３ Ｔ ｋ ， 些 及 ｙ２这 成 员 都 拥 有 ７个 同 源 结 构 域 （ＡＫ ｈ ｍｏ ｇ ｏ ｉ，Ｈ） 其 Ｊ ｏ ｌ ｙｄｍａ Ｊ ， ｏ ｎ 中 Ｊ 为 激 酶 区 ， 有 酪 氨 酸 激 酶 活 性 ；Ｈ２是 “ ” 酶 区 ， Ｈ１ 具 Ｊ 假 激 对Ｊ Ｈ１的 激 酶 活 性 进 行 调节 ；Ｈ６和 Ｊ Ｊ Ｈ７是 受 体 结 合 区域 ， 能 识别 细胞膜上的特异性受体 。
近 几 十 种 细 胞 因子 或 生 长 因 子 参 与 了 Ｊ 信 号 传 导 通 路 ＡＫ
的激 活 ， 些 细 胞 因 子 或 生 长 因 子 与 细 胞 膜 上 的相 应受 体 相 结 这
合 ， 成 同源 或 异 源 二 聚 体 ， 使 胞 质 内 Ｊ 形 致 ＡＫｓ 生 聚 集 ， 近 发 邻 的Ｊ ＡＫｓ 互 磷 酸 化 而被 激 活 ［ 。研 究 表 明 ， 种 细 胞 因子 的 相 ３ ］ 一
【 键 词 １ Ｊ ｎ ｓ 酶 ； 肿 瘤 ； 受体 关 ａｕ 激 Ｄ ：０ ３ ６ ／．ｓ ． ６ ２９ ５ ． ０ ２ ０ ． ４ 文 献 标 志 码 ： ＯＩ １ ． ９ ９ ｊ ｉ ｎ １ ７ － ４ ５ ２ １ ． ５ ０ ２ ｓ Ａ 文 章 编 号 ： ６ ２９ ５ （ ０ ２ ０ —５ ９ ０ １７ —４ ５ ２ １ ）５０ ８—３
“ 泊位点” 停 与受 体 结 合 ］ 最 后 ， 化 形 式 的 Ｊ Ｋ 催 化 结 合 。 活 Ａ
在 受 体 上 的 Ｓ ＡＴ蛋 白发 生 磷 酸 化 而 活 化 ， 化 的 Ｓ ＡＴ 形 Ｔ 活 Ｔ 成 二 聚 体 并 与受 体 分 离 ， 核 定 位 信 号暴 露 而 进 入 核 内与 靶 基 其
通 讯 作 者 ， － ｉ：ａ Ｅ ｍａ ｙ ｏ ｌ
。５０・ ９
检 验 医学 与 Ｉ 临床 ２ １ ０ ２年 ３月 第 ９卷 第 ５期 Ｉ ｂＭｅ ｌ ， ｒｈ２ １ ， １９ Ｎｏ ５ ｄＣｉ Ｍａｃ ０ ２ Ｖｏ． ， ． ａ ｎ
化的 Ｊ ＡＫ（ 酸 化 的 Ｊ 磷 ＡＫ）无 论 是 其 突 变 型 或 野 生 型 ， 可 不 ， 均 依 赖 Ｓ ＡＴ Ｔ ｓ作 用 而 直 接 进 入 细 胞 核 ， 酸 化 其 相 应 的底 物 ， 磷
同 时参 与 多 种 细 胞 因 子 的 信 号 转 导 过 程 ， 细 胞 因 子 对 Ｊ 但 ＡＫ
因 结 合 ， 控 基 因 的转 录 。Ｓ ＡＴｓ 正 常 细 胞 中 的 激 活 是 调 ］ Ｔ 在
快 速 而 短 暂 的 ， 在 肿 瘤 细 胞 中 则 呈 持 续 性 激 活 状 态 。 而 而 且 ，Ｔ Ｔ 激 活 后 能 诱 导 与 细 胞 增 殖 、 化 、 亡 、 袭 与 转 移 ＳＡｓ 分 凋 侵 等 密切 相关 的基 因发 生 异 常 表达 ， 而 促 进 细 胞 增 殖 、 制 肿 瘤 从 抑 细胞 的凋 亡 。 已被 证 实 ，Ｔ Ｔ 可 直 接 或 间 接 地 调 节 细 胞 周 期 ＳＡ ｓ
信 号通 路 可 以同 时 激 活 多 个 Ｊ ＡＫ 激 酶 ， 种 Ｊ Ｋ 激 酶 也 可 以 一 Ａ
人 核 信 号 暴 露 而 进 入 细胞 核 内 ， 后 与 其 他 转 录 调 控 因子 一 起 然 调 节 靶 基 因 的 表 达 ， 而 调 节 一 系 列 细 胞 和 机 体 功 能 ， 细 胞 进 如 增 殖 、 活 、 亡 和 血 管 生 成 ＿ 。然 而 ， 近 的 研 究 表 明 ， 存 凋 ７ 新 活
号通路 主要 包 括 Ｊ ＡＫｓＳ ＡＴ — Ｔ ｓ通 路 ， ＭＡＰ Ｍｉ ｇ ｎａｔ ａ Ｋ（ ｔ ｅ—ｃｉ — ｏ ｖ ｔｄｐｏｅ ｉａｅ通 路 和 Ｐ ３ － ｋ （ ｈ ｓｈ ｔ ｙｉｏｉ ｌ 一 ｉ ｅ ｒｔｉ ｋｎ ｓ） ｎ ＩＫ Ａ ｔｐ ｏｐ ｏｉ ｌ ｓ ｏ ３ｋ— ｄ ｎ ｔ ｎ ｓ— ｔ通 路 等 ＿ ］ ａｅＡｋ） １ 。某些 致 癌 物 和 细 胞 因子 （ Ｉ－ 如 Ｌ ６和促 红 细 胞 生 成 素 ） 以 刺 激 细 胞 因 子 受 体 ， 化 胞 内 Ｊ Ｋ２激 酶 活 可 活 Ａ 性 ， 而 激 活 下 游一 系列 信 号转 导 通 路 。 进 其中 Ｓ ＴＡＴ 是 Ｊ ｓ ＡＫ 激 酶 介 导 的 信 号 通 路 中 最 重 要 信 号 分 子 之 一 ， Ｔ Ｔｓ 磷 酸 化 后 二 聚 化 ， 发 生 空 间 构 象 改 变 ， ＳＡ 被 并
只 特 异 性 激 活 Ｓ ＡＴ６ 而 Ｉ－２却 特 异 性 激 活 Ｓ Ｔ ［ ， Ｌ １ ＴＡＴ ｃ ４ 。
Ｊ 信 号 通 路 的传 递 过 程 相 对 于 其 他 信 号 通 路 要 相 对 简 ＡＫ 单 一 些 ， 号 传 递 过 程 如 下 ：Ａ 被 细 胞 膜 上 相 应 的受 体 激 活 信 ＪＫ 后 ， 化 受 体 上 的酪 氨 酸 残 基 发 生 磷 酸 化 修 饰 ， 而 这 些 磷 酸 催 继
子 受 体 （ ＤＧ Ｒ） 能 激 活 Ｊ Ｐ Ｆ 也 ＡＫ２ 号 转 导 通路 ｒ９。 信 ８＿ Ｊ
２ ２ Ｊ Ｋ 通 路 的 激 活 当外 来 细 胞 因 子 等 分 子 与 其 受 体 结 ． Ａ
Ｊ Ｋ 是 一 类 非 受 体 型 酪 氨 酸 激 酶 ， 胞 外 信 号 与 细 胞 表 Ａ 当 面 特 异 受 体 结 合 后 ， 以使 与 受 体 耦 联 的 Ｊ Ｋ 激 酶 相 互 聚集 ， 可 Ａ
检 验 医学 与临 床 ２ １ ０ ２年 ３月 第 ９卷 第 ５期
Ｌ ｂＭｅ ｉ， ｒｈ２ １ ， １９ Ｎｏ ５ ａ ｄＣｌ Ｍａｃ ０ ２ Ｖｏ． ， ． ｎ
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综 述 ・
Ｊ ＡＫ 信 号 通 路 与抗 肿瘤 治 疗
王凤 梅 综述 ， 姚 军 审校 （ 台州 学院椒 江校 区 医学 院 医学检 验 系， 江 台州 ３ ８ ０ ） 浙 １ Ｏ ０
调 控 因 子 ｃＭｙ 、－ ｏ 和 ｃｃ ｎ ， 亡 抑 制 因子 Ｂ ｌ 、 ｃ Ｘ ＿ ｃｃ ｓ Ｆ ｙｌ 凋 ｉ Ｄ１ ｃ ２ Ｂ ｌ Ｌ、 － －
ｓｒｉｎ等 基 因 的表 达 ， 而参 与 肿 瘤 的发 生和 演 进 。 ｕｖ ｉ ｖ 进 ］ ２ Ｊ ＡＫ 通 路 的调 控
合 时 ， 体 二 聚 化 （ 多 聚 化 ） Ｊ Ｋ 激 酶 被 激 ห้องสมุดไป่ตู้ 并 磷 酸 化 受 体 受 或 ，Ａ 胞 内 区域 中 的 酪 氨 酸 残 基 。 一 系 列 胞 内信 号 分 子 结 合 到 磷 酸 化 的 酪 氨 酸 残基 上 ， 后 被 Ｊ 激 酶 磷 酸 化 而 激 活 其 所 介 导 然 ＡＫ 的信 号 通 路 ＿ １ 这 些 被 细 胞 因 子 受 体 和 Ｊ Ｋ 激 酶 激 活 的 信 Ａ
常 活 化 与 多 种 肿 瘤 的 发 生 发 展 密 切 相 关 ［ 。针 对 Ｊ Ｋ 信 号 通 Ａ
路 的 抗 肿 瘤 研 究 已经 成 为 一 个 全 新 的 研 究 方 向 。 本 文 就 近 年
来 针 对 Ｊ 信 号 通 路 及 其 抑 制 物在 抗 肿 瘤 治 疗 中 的相 关 研 究 ＡＫ
激 酶 下 游 的 Ｓ ＡＴ（ ｉｎ ｌｔ ｎ ｄ ｃ ｒ ａ ｄ ａｔ ａｏ ｆ ｔ ｎ Ｔ ｓ ａ ｒ ｓ ｕ ｅ ｎ ｃｉ ｔ ｒ ｏ ｒ — ｇ ａ ｖ ａ
ｓｒ ｔ ｎ 分 子 却 具 有 一 定 的 选 择 性 ， 如 白 细 胞 介 素 一（Ｉ４ ｃｉ ｉ ） ｐｏ 例 ４Ｉ ） 『
而 直 接 影 响 肿 瘤 的发 生 发 展 有 待进 一 步研 究 。 ２３ Ｊ ． ＡＫ 信 号 通 路 的 负 调 控 机 制 研 究 显 示 ，ＡＫ 信 号 通 路 Ｊ 的 活 性 受 负 性 调 控 机 制 的调 节 ， 研究 较 多 的 有 细 胞 因子 信 号 传 导 抑 制 蛋 白（ｕ ｐｅｓ ｒ ｆ ｙｏ ｉｅｓ ｎ ｌ ｇ Ｓ Ｓ 家 族 和 活 ｓ ｐ ｒｓｏ ｔｋｎ ｉ ａｉ ，ＯＣ ） ｏｃ ｇ ｎ 化 Ｓ ＡＴ 蛋 白 抑 制 因 子 （ ｒｔｉ ｎ ｉｉ ｒ ｆ ａ— ｔ ａｅ Ｔ ｐｏｅ ｉｈｂｔ ｓ ｏ ｃ ｉ ｔｄ ｎ ｏ ｖ Ｓ Ｔ， Ｉ ） 族 ［ 。 Ｓ Ｓ以 负 反 馈 环 的 形 式 负 性 调 控 ＴＡ Ｐ Ａｓ 家 １ ＯＣ Ｊ ＡＫ 介 导 的基 因 表 达 ： 化 的 Ｊ 活 ＡＫ 激 活 下 游 信 号 如 Ｓ ＡＴ Ｔ ｓ 的同时 ， 诱 导 ｓ ｓ 能 ＯＣ ｓ表 达 ； Ｓ Ｃ ｓ的 表 达 产 物 反 过 来 又 而 Ｏ Ｓ 特异性 地抑制此 Ｊ ＡＫ 信 号 通 路 ＿ 。 随 着 蛋 白质 组 学 研 究 的 】 不 断深 入 ， 白酪 氨 酸 磷 酸 酶 介 导 的 Ｊ Ｋ—ＴＡ 酪 氨 酸 残 基 蛋 Ａ Ｓ Ｔ 去 磷 酸 化 而失 活 、 素 一 白酶 体 通 路 介 导 的 Ｊ Ｋ 激 酶 降 解 也 泛 蛋 Ａ 受 到人 们 的关 注 ＿ １ 。 ３ Ｊ ＡＫ 抑 制 剂 在 肿 瘤 治疗 中 的 应 用 Ｊ ＡＫ 通 路 的 异 常 活 化 与 肿 瘤 及 免 疫 相 关 疾 病 的 病 理 过 程
２ １ 激 活 Ｊ 通 路 的受 体 ． ＡＫ
能 激 活 Ｊ 通 路 的 受 体 家 族 广 ＡＫ
密 切 相 关 ， 成 为 新 药 开 发 及 研 究 的重 要 靶 点 。Ｊ 家 族 有 ４ 已 ＡＫ
＊ 基金项 目： 国家 自然 科 学 基 金 资 助 项 目 （ ． １ ０ １ ３ ； 江 省 教 育 厅 科 研 计 划 项 目（ ． ２ １１ １ ０ 。 Ｎｏ ８ ０ １ １ ） 浙 Ｎｏ Ｙ ０ ０ ６ ６ ）
化 的酪 氨酸 位 点 与 周 围 的 氨 基 酸 序 列 形 成 “ 泊 位 点 ” ｄ ｃ 停 （ ｏ—
ｋｎ ｉ ） 于 是 ， 有 Ｓ ｉ ｓｅ ， ｇ ｔ 含 Ｈ２结 构 域 的 Ｓ Ｔ 蛋 白被 招 募 到这 个 ＴＡ
与 相 关 核 蛋 白 相 互 作 用 ， 挥 转 录 后 调 控 或 翻 译 后 修 饰 作 发 用 口 ， 而 ，ＡＫ 信 号 通 路 是 否 也 通 过 非 依 赖 Ｓ ＡＴ 然 Ｊ Ｔ ｓ通 路
近 年 来 ， 量 的 研 究 表 明 ，ａ ｕ 激 酶 （ＡＫ） 号 通 路 不 仅 大 Ｊｎ ｓ Ｊ 信 在 胚 胎 的生 长发 育 和 造 血 中 具 有 重 要 的作 用 ， 且 该 通 路 的异 而
泛 分 布 于 各 种 组 织 的 细 胞 中 。其 中包 括 干 扰 素 受 体 家 族 （Ｆ ＩＮ— ａ Ｂ ＩＮ－ 、Ｉ－０ Ｉ一９ Ｉ 一０ Ｉ 一２ ／ 、Ｆ ｙ Ｌ １ 、Ｌ １ 、Ｌ２ 、Ｌ２ ）和 带 有 ｇ ｌ０亚 基 的 ｐ３ 受 体 家 族 （Ｌ ６ Ｉ －１ ０ Ｍ 、 Ｉ－ 、 Ｔ １ Ｇ Ｃ Ｆ Ｉ ＿２ Ｌ Ｉ － 、Ｌ ｌ 、 ｓ Ｌ Ｆ１ Ｃ － 、 － Ｓ 、Ｌ １ 、Ｉ ＿ ２ ）以 及 白 细 胞 介 素 受 体 家 族 （Ｌ ２ Ｉ 一 、 ７ Ｌ ９ Ｉ一５ ３ Ｉ一 、Ｌ ４ Ｉ 、Ｉ ＿、Ｌ １ 、 Ｉ －１ ８＿ Ｌ２ ）［９。此 外 ， 体 型 酪 氨 酸 激 酶 家 族 的 一 些 成 员 ， 如 ＿ 受 例 表 皮 生 长 因 子 受 体 （ Ｇ Ｒ 、 分 Ｇ 蛋 白和 血 小 板 衍 化 生 长 因 Ｅ Ｆ ）部
通 过交 互 磷 酸 化 而 活 化 。迄 今 为 止 ， 们 发 现在 ＮＳ 动 物 中 ］ 人 Ｌ 存 在 ４个 Ｊ ＡＫ 家 族 成 员 ， Ｊ Ｋ１ Ｊ ２ Ｊ 即 Ａ 、ＡＫ 、ＡＫ３ Ｔ ｋ ， 些 及 ｙ２这 成 员 都 拥 有 ７个 同 源 结 构 域 （ＡＫ ｈ ｍｏ ｇ ｏ ｉ，Ｈ） 其 Ｊ ｏ ｌ ｙｄｍａ Ｊ ， ｏ ｎ 中 Ｊ 为 激 酶 区 ， 有 酪 氨 酸 激 酶 活 性 ；Ｈ２是 “ ” 酶 区 ， Ｈ１ 具 Ｊ 假 激 对Ｊ Ｈ１的 激 酶 活 性 进 行 调节 ；Ｈ６和 Ｊ Ｊ Ｈ７是 受 体 结 合 区域 ， 能 识别 细胞膜上的特异性受体 。
近 几 十 种 细 胞 因子 或 生 长 因 子 参 与 了 Ｊ 信 号 传 导 通 路 ＡＫ
的激 活 ， 些 细 胞 因 子 或 生 长 因 子 与 细 胞 膜 上 的相 应受 体 相 结 这
合 ， 成 同源 或 异 源 二 聚 体 ， 使 胞 质 内 Ｊ 形 致 ＡＫｓ 生 聚 集 ， 近 发 邻 的Ｊ ＡＫｓ 互 磷 酸 化 而被 激 活 ［ 。研 究 表 明 ， 种 细 胞 因子 的 相 ３ ］ 一
【 键 词 １ Ｊ ｎ ｓ 酶 ； 肿 瘤 ； 受体 关 ａｕ 激 Ｄ ：０ ３ ６ ／．ｓ ． ６ ２９ ５ ． ０ ２ ０ ． ４ 文 献 标 志 码 ： ＯＩ １ ． ９ ９ ｊ ｉ ｎ １ ７ － ４ ５ ２ １ ． ５ ０ ２ ｓ Ａ 文 章 编 号 ： ６ ２９ ５ （ ０ ２ ０ —５ ９ ０ １７ —４ ５ ２ １ ）５０ ８—３
“ 泊位点” 停 与受 体 结 合 ］ 最 后 ， 化 形 式 的 Ｊ Ｋ 催 化 结 合 。 活 Ａ
在 受 体 上 的 Ｓ ＡＴ蛋 白发 生 磷 酸 化 而 活 化 ， 化 的 Ｓ ＡＴ 形 Ｔ 活 Ｔ 成 二 聚 体 并 与受 体 分 离 ， 核 定 位 信 号暴 露 而 进 入 核 内与 靶 基 其
通 讯 作 者 ， － ｉ：ａ Ｅ ｍａ ｙ ｏ ｌ
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检 验 医学 与 Ｉ 临床 ２ １ ０ ２年 ３月 第 ９卷 第 ５期 Ｉ ｂＭｅ ｌ ， ｒｈ２ １ ， １９ Ｎｏ ５ ｄＣｉ Ｍａｃ ０ ２ Ｖｏ． ， ． ａ ｎ
化的 Ｊ ＡＫ（ 酸 化 的 Ｊ 磷 ＡＫ）无 论 是 其 突 变 型 或 野 生 型 ， 可 不 ， 均 依 赖 Ｓ ＡＴ Ｔ ｓ作 用 而 直 接 进 入 细 胞 核 ， 酸 化 其 相 应 的底 物 ， 磷
同 时参 与 多 种 细 胞 因 子 的 信 号 转 导 过 程 ， 细 胞 因 子 对 Ｊ 但 ＡＫ
因 结 合 ， 控 基 因 的转 录 。Ｓ ＡＴｓ 正 常 细 胞 中 的 激 活 是 调 ］ Ｔ 在
快 速 而 短 暂 的 ， 在 肿 瘤 细 胞 中 则 呈 持 续 性 激 活 状 态 。 而 而 且 ，Ｔ Ｔ 激 活 后 能 诱 导 与 细 胞 增 殖 、 化 、 亡 、 袭 与 转 移 ＳＡｓ 分 凋 侵 等 密切 相关 的基 因发 生 异 常 表达 ， 而 促 进 细 胞 增 殖 、 制 肿 瘤 从 抑 细胞 的凋 亡 。 已被 证 实 ，Ｔ Ｔ 可 直 接 或 间 接 地 调 节 细 胞 周 期 ＳＡ ｓ
信 号通 路 可 以同 时 激 活 多 个 Ｊ ＡＫ 激 酶 ， 种 Ｊ Ｋ 激 酶 也 可 以 一 Ａ
人 核 信 号 暴 露 而 进 入 细胞 核 内 ， 后 与 其 他 转 录 调 控 因子 一 起 然 调 节 靶 基 因 的 表 达 ， 而 调 节 一 系 列 细 胞 和 机 体 功 能 ， 细 胞 进 如 增 殖 、 活 、 亡 和 血 管 生 成 ＿ 。然 而 ， 近 的 研 究 表 明 ， 存 凋 ７ 新 活
号通路 主要 包 括 Ｊ ＡＫｓＳ ＡＴ — Ｔ ｓ通 路 ， ＭＡＰ Ｍｉ ｇ ｎａｔ ａ Ｋ（ ｔ ｅ—ｃｉ — ｏ ｖ ｔｄｐｏｅ ｉａｅ通 路 和 Ｐ ３ － ｋ （ ｈ ｓｈ ｔ ｙｉｏｉ ｌ 一 ｉ ｅ ｒｔｉ ｋｎ ｓ） ｎ ＩＫ Ａ ｔｐ ｏｐ ｏｉ ｌ ｓ ｏ ３ｋ— ｄ ｎ ｔ ｎ ｓ— ｔ通 路 等 ＿ ］ ａｅＡｋ） １ 。某些 致 癌 物 和 细 胞 因子 （ Ｉ－ 如 Ｌ ６和促 红 细 胞 生 成 素 ） 以 刺 激 细 胞 因 子 受 体 ， 化 胞 内 Ｊ Ｋ２激 酶 活 可 活 Ａ 性 ， 而 激 活 下 游一 系列 信 号转 导 通 路 。 进 其中 Ｓ ＴＡＴ 是 Ｊ ｓ ＡＫ 激 酶 介 导 的 信 号 通 路 中 最 重 要 信 号 分 子 之 一 ， Ｔ Ｔｓ 磷 酸 化 后 二 聚 化 ， 发 生 空 间 构 象 改 变 ， ＳＡ 被 并
只 特 异 性 激 活 Ｓ ＡＴ６ 而 Ｉ－２却 特 异 性 激 活 Ｓ Ｔ ［ ， Ｌ １ ＴＡＴ ｃ ４ 。
Ｊ 信 号 通 路 的传 递 过 程 相 对 于 其 他 信 号 通 路 要 相 对 简 ＡＫ 单 一 些 ， 号 传 递 过 程 如 下 ：Ａ 被 细 胞 膜 上 相 应 的受 体 激 活 信 ＪＫ 后 ， 化 受 体 上 的酪 氨 酸 残 基 发 生 磷 酸 化 修 饰 ， 而 这 些 磷 酸 催 继