2 RNA病毒与人类肿瘤

3、γ逆转录病毒属
代表种: 小鼠白血病病毒(MLV) 其它主要成员：
Moloney小鼠白血病病毒(Mo-MLV) Harvey小鼠肉瘤病毒(Ha-MSV) Abelson小鼠白血病病毒(A-MuLV) 猴肉瘤病毒（SSV)
该病毒属包括大多数从啮齿动物、食 肉动物和灵长类动物中分离的外源性 病毒和内源性病毒，以及从鸟类中获 得的部分外源性病毒，如网状内皮细 胞增生病毒（REV）。 在人类基因组中含有这一属的内源性 缺陷前病毒DNA，但未见到病毒的复 制颗粒。
我国的状况
第一个时期（传入期）从1985年开始，每 年只有几例感染者被发现，多数是国外来 华的人员，或者是出国回归人员。大概持 续了4－5年。 第二个阶段（蔓延期）1989年至1993年， 主要集中在云南边境，中国开始了艾滋病 的流行。 第三个时期（快速增长期）从1994年开始， 其特点是以很快的速度波及全国。
HIV特点:
有包膜球状中型病毒（80-120nm） 病毒基因组有2条ss+ RNA。 病毒具有反转录酶和整合酶 基因复制时，可生成DNA中间体，并与细胞 染色体整合。 具有gag基因（组特异性的蛋白：聚合蛋白， 基质蛋白，衣壳蛋白）,pol基因（聚合酶， 反转录酶，整合酶）,env的基因（包膜糖 蛋白）
（三）肿瘤病毒亚科 （oncovirinae）
是逆转录病毒中数目最多的亚科，与 动物的白血病、肉瘤、淋巴瘤和乳腺 癌的发生密切有关。 1998年国际病毒分类委员会（ICTV） 根据病毒基因组结构和核苷酸序列及 其相关特性， 将RNA肿瘤病毒亚科分 为5个属。
1、α逆转录病毒属
代表种为：禽白血病病毒(ALV) 其它主要成员有： 劳氏肉瘤病毒 (RSV) 禽成髓细胞病毒(AMV) 劳氏相关病毒(RAV) 禽成红血细胞病毒(AEV)
逆转录病毒具有致癌能力和成瘤性，如 引起动物产生白血病、淋巴瘤和其它恶 性肿瘤等。在某些RNA肿瘤病毒甚至还发 现了病毒癌基因的存在。
逆转录病毒在自然界普遍分布，对动物 的致瘤作用非常广泛，从爬虫类（蛇）、 禽类直到哺乳类和灵长类动物。
逆转录病毒的共同特点：
有包膜球状、中型病毒(直径80-120nm)； 基因组有2条相同的+RNA 组成； 具有反转录酶和整合酶； 基因复制时，可生成DNA中间体，并与细胞 染色体整合，称为前病毒或原病毒DNA； 具有 gag基因、pol基因和env的基因； 细胞受体决定病毒对组织的嗜性，成熟病 毒以芽生方式释放。
4、δ逆转录病毒属
代表种：牛白血病病毒（BLV) 还包括: 人T细胞白血病病毒(HTLV) HTLV和BLV均为外源性病毒，BLV可引起 牛产生B细胞淋巴瘤；HTLV能导致人发生 T细胞淋巴瘤和某些神经系统疾病。 HTLV缺少病毒癌基因，但其基因组中含 有一个PX区域，此区域的编码产物可对 病毒基因和细胞基因表达起调控作用。
1980年法国巴斯德研究所从一例淋巴腺病 综合症(LAS)病人分离到1株新的逆转录病 毒，命名为淋巴腺病综合症相关病毒(LAV)。 同时Gallo实验室也报道分离出类似病毒， 称HTLV-Ⅲ。研究表明LAV / HTLV-Ⅲ与人 类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关。 国际病毒命名委员会将此2种病毒定名为人 类免疫缺陷病毒（HIV）,属逆转录病毒中 的慢病毒亚科。只有HIV感染人类。
成人T细胞白血病（ATL）病因学研究经 历了曲折的过程，直至20世纪80年代， 美国(1980）和日本学者（1981）从人类 T淋巴细胞白血病细胞分离出一种新的病 毒，且在体外可连续传代，并证实与人T 细胞白血病有病因学上的联系。有全身 性或局限性皮损（53％），如红皮病、 结节等。
免疫学和分子杂交方法研究表明，美国分 离的HTLV和日本的ATLV性质是一样的。 1983年9月在美国冷泉港举行的T细胞白血 病病毒讨论会上，学者同意两者是一种病 毒，并建议统一使用HTLV的命名。 目前从世界不同的实验室分离出的HTLV已 达100多株，由于其RNA和主要核心抗原 （P24、P19）的性质相似，归为HTLV-1型， 并认为是引起成人T淋巴细胞白血病（ATL） 的病原。
艾滋病病人因抵抗能力极度下降会出现 多种感染，如带状疱疹感染、口腔霉菌 感染、肺结核，特殊病原微生物引起的 肠炎、肺炎、脑炎等，后期常常发生恶 性肿瘤，直至因长期消耗，全身衰竭而 死亡。 虽然全世界众多医学研究人员付出了巨 大的努力，但至今尚未研制出根治艾滋 病的特效药物，也无有效预防的疫苗。
三、人类嗜T细胞病毒 （HTLV）
4 进入细胞核，在整合酶配合下，病毒DNA 整合到细胞染色体中。 5 病毒复制的复活：在宿主RNA多聚酶作用 下，病毒 DNA转录成RNA。 胞浆内转录成衣壳蛋白：转录出病毒的 mRNA,在细胞核糖体上翻译出病毒的结构蛋 白和非结构蛋白，后者可修饰RNA成为病毒 子代基因组RNA. ,与结构蛋白装配为核衣 壳。 6.从宿主细胞获得包膜，构成完整的具有 感染性的子代病毒，以出芽方式释放到细 胞外。
HIV的复制:
HIV的gp120与细胞上受体结合→包膜融合核衣 壳入胞→脱壳释放出RNA进行复制。
Entry into the cell
T4 (CD4+) cells are major target
Receptor 1
Human HeLa Cell Human HeLa Cell transfected with CD4 antigen
代表种：小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)
MMTV能以包括外源性病毒和内源性病 毒两种形式存在， 它除了含有病毒必 需基因（gag, pol, env）外，还含有 一个功能尚不清楚的ORF，但不携带病 毒癌基因。
外源性MMTV多发现于高乳腺癌的纯种小 鼠（C3H）中，在乳腺组织和乳汁中大 量存在，因此MMTV很容易通过乳汁传给 乳鼠， 并使之发展为乳腺癌。 但内源性MMTV不论在低乳腺癌发生率， 还是在高乳腺癌发生率的小鼠品系中均 可以检测到，其MMTV前病毒DNA整合在 宿主细胞的DNA中。
6．Nef基因 编码蛋白P27，对HIV基因 的表达有负调控作用，蛋白作用于HIV cDNA的LTR，抑制整合的病毒转录。
HIV的复制
1 包膜融入胞内：HIV包膜上与CD4的结合 区位于病毒gp120的C3区段，结合后病毒包 膜和细胞膜融和，核衣壳进入细胞桨。 2 脱衣壳 3 核酸合成：逆转录酶作用下：形成 RNA:DAN杂交体；由RNA水解酶除去亲代RNA; 再由-DNA合成+DNA，形成双股DNA.
HIV模型图
脂双层膜
gp120 包膜糖蛋白 gp41 p24衣壳蛋白
p14内膜蛋白
p7核衣壳蛋白 逆转录酶 整合酶 蛋白酶
HIV的基因功能小结
调节基因编码蛋白的功能
1．env基因 编码并糖基化成gp160，再 裂解成gp120和gp41。
gp120含有抗原决定簇，是Th细胞 表面CD4分子的配体，与病毒对T细胞 的吸附有关，在病毒与细胞融合中起 重要作用。gp120与跨膜蛋白gp41以非 共价键相连。gp41与靶细胞融合，促 使病毒进入细胞内。
not Infected
Infected
HIV - Life History
CCR5 is a chemokine receptor
HIV
chemokine
CD4
CCR5 (CXCR4)
CD4
CCR5 (CXCR4)
Mutant
CD4 CCR5
Macrophage (T cell)
艾滋病严重地威胁着人类的生存，已引 起WHO及各国政府的高度重视，人员及经 费投入惊人。据统计，目前全球有近 4000万人感染了艾滋病病毒，成千上万 人命丧于此。 HIV感染者从感染初期算起，要经过数年、 甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发 展成艾滋病病人。
（二）慢病毒亚科（lentivirinae） 慢病毒亚科与神经系统和免疫抑制性疾 病有关。包括Visna病毒、Maedi病毒和 HIV等。 Visna病毒引起的神经系统脱髓鞘疾病， 潜伏期数月，疾病持续数周至数年，动 物最终死亡。 Maedi病毒只感染羊，引起羊肺腺瘤，肺 可肿大为正常肺的2倍，潜伏期约2年， 疾病持续3-6个月，死亡率很高。
2．Pol基因 编码聚合酶前体蛋白 （P34），经切割形成蛋白酶、整合 酶、逆转录酶、核糖核酸酶H，均为 病毒增殖所必需。
3．gag基因 编码聚合前体蛋白 （P55），经蛋白酶水解成P17、P24、 P7核蛋白，使RNA不受外界核酸酶破 坏。
4．TaT基因 编码P14蛋白，可与LTR结 合，以增加病毒所有基因的转录率，也 能在转录后促进病毒mRNA的翻译。 5．Rev基因 产物是一种顺式激活因子， 增强gag和env基因的表达，以合成相应 的病毒结构蛋白。
背
景
艾滋病起源于非洲，后由移民带入美国。 1981年6月5日，美国亚特兰大疾控中心在 《发病率与死亡率周刊》上简要介绍了5例 艾滋病病人的病史，这是世界上第一次有 关艾滋病的正式记载。1982年，这种疾病 被命名为“艾滋病”。不久以后，艾滋病 迅速蔓延到各大洲。 1985年，一位到中国旅游的外籍青年患病 入住北京协和医院后很快死亡，后被证实 死于艾滋病。这是我国第一次发现艾滋病
1、传播途径 （1）水平传播：性接触、输血、注射； （2）垂直传播：胎盘、产道和母乳。 2、所致疾病 HTLV-1引起：成人T细胞白血病（ATL）和 B细胞淋巴瘤； HTLV-2引起：毛细胞白血病，慢性CD4细 胞淋巴瘤； 3、HTLV感染特点: 无症状感染，潜伏 期长，约1/20的感染者出现临床表现。
逆转录酶与三种功能有关： ①使RNA形成RNA－DNA杂交体； ② RNA－DNA杂交体解离出RNA； ③再合成DNA－DNA的双股链。
一、逆转录病毒科分类
（一）泡沫病毒亚科（spumavirinae）
病毒常向胞质内空泡芽生，只在分裂的细 胞中增殖，使感染细胞发生泡沫变性，可 以感染许多哺乳类动物（灵长类、仓鼠、 牛和兔），尚未发现与人类疾病有关。 表现为：①动物持续的感染；②虽然感染 但并不发生病理性损害；③自发地形成泡 沫空泡合体细胞。例如，猫合胞体病毒、 牛合胞体病毒、猴泡沫病毒等，这些病毒 在体外无转化作用。
HIV分为两型：HIV-1与HIV-2。多数国家的 HIV感染是由HIV-1造成的，并且感染HIV-1 后超过90%的患者会在10－12年内发病成为 艾滋病；HIV-2主要分布在西部非洲。 HIV-2基因结构：与HIV-1有差别，它不含 VPU基因，但有一功能不明VPX基因。核酸 杂交法检查HIV-1与HIV-2的核苷酸序列仅 40%相同。env基因表达产物激发机体产生 的抗体无交叉反应。
包括外源性病毒(exogenous virus)和 内源性病毒(endogenous virus)。 外源性病毒是指在动物之间或细胞之 间进行水平传播的病毒。有些外源性 病毒的基因组还带有病毒癌基因，如 RSV含有src癌基因。
RSV病毒基因组的结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR
gag
pol
envຫໍສະໝຸດ Baidu
src
LTR
调节和 编码病毒 启动转录 核心蛋白
编码逆转录
编码病毒
酶和整合酶 外膜蛋白
编码酪氨酸
蛋白激酶
内源性病毒是指病毒在初次感染机体 或细胞后，其基因组被整合到宿主细 胞的DNA中，并成为宿主细胞基因组的 一部分，即以前病毒的形式存在，前 病毒DNA可通过细胞分裂传递给子细胞。
2、β逆转录病毒属
RNA肿瘤病毒与肿瘤
RNA肿瘤病毒均为逆转录病毒科。以颗粒 中含有逆转录酶为特点，病毒既能在宿主 细胞中繁殖而不中断细胞分裂，也能使动 物和人细胞转化，诱发人和动物产生肿瘤， 故称为RNA肿瘤病毒或称逆转录病毒 （retrovirus） 。
劳氏肉瘤病毒（Rous sarcoma virus, RSV）是1911年由Rous首次发现的RNA肿瘤 病毒。
5、ε逆转录病毒属
代表种：大眼梭鲈皮肤肉瘤病毒
二、艾滋病（AIDS）
艾滋病\获得性免疫缺陷综合症(AIDS) 通过血液、性和母婴3种接触方式传 播，是一种严重危害健康的传染性疾 病。
当人体处于正常状态时，体内免疫系 统可以有效抵抗各种病原体的袭击。 一旦HIV侵入人体体内，这种良好的防 御体系便会土崩瓦解，各种病原体乘 机通过血液、破损伤口长驱直入。此 外，人体内一些像癌细胞之类的不正 常细胞，也会迅速生长繁殖，最终发 展成各类癌瘤。 HIV是通过破坏人的免疫系统和机体抵 抗能力，而给人以致命的打击。