细胞增殖分化异常与疾病

㈡细胞周期的调控 ⒈细胞周期的自身调控
⑴周期素（cyclin）随细胞周期不同时相，进行合
成和降解调节细胞周期。
目前已发现哺乳动物细胞中至少有8种cyclin，共
14个成员，分为三大类：需与催化亚基CDK形成复合物，
G1期细胞cyclin S期细胞cyclin
激活相应的CDK和加强CDK对 特定底物的作用，驱动该期
CDI是CDK的抑制物，分子量较小，哺乳类 细胞的CDI主要包括Ink4（Inhibitor of cdk4）和 Kip（kinase inhibition protein，Kip）等。
当出现某种应激或损伤时，Kip和/或Ink4发 挥作用， 使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期。
Ink是一组CDK4的抑制蛋白，分子量15~20KD ，
若细胞增殖低下，分化不良可致组织器官 发育不全；
细胞过度增殖，分化不全则导致恶性肿瘤。 从基因水平看，细胞增殖分化异常，是细 胞增殖分化基因的调控异常。
第一节 细胞增殖的调控异常与疾病
内容提要 细胞周期与调控 细胞周期调控异常与疾病
细胞增殖的调节过程，包括细胞生长、DNA复制和 细胞分裂。
细胞增殖是通过细胞周期来实现的。在细胞周期 内，细胞出现一系列生化反应和结构、功能变化。
人体生长、发育、衰老等时期，体内不稳定细 胞通过分裂增殖，补充衰老凋亡或坏死的细胞， 以维持细胞数量的相对平衡及正常组织器官的结 构和功能。若细胞增殖停止，机体就会趋于死亡； 细胞分化不能正常进行，将导致机体内特定组织 器官的结构形成、功能和代谢异常。
细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程 离不开增殖，增值与分化在细胞生命活动中是 紧密相连的。
G2/M期细胞cyclin 前行（表8-1）
表8-1 cyclin-CDK复合物及其相关蛋白
Cyclin 相关CDKs 细胞周期作用 相关蛋白
底物 降解
A
CDK1,CDK2 S+G2→M p107+E2F,p21,PCNA Rb ubiquitin
B(B1,B2) CDK1(cdc2) G2→M
p21，PCNA
②CDK分子中含有活化部位和抑制部位，其活化部位处于磷 酸化和抑制部位处于去磷酸化状态，CDK才显示活性。
③CDK的活性还受其上游的CDK活化激酶（CDK-activating kinase，CAK）的影响。CAK是通过使CDK分子中的活化部位的 氨基酸残基磷酸化来参与调控CDK的活性。
CDK的灭活 CDK的灭活，泛酸（ubiquitin）介导的蛋白水 解酶系外；CDI可特异性抑制CDK的活性。
cyclin 在细胞周期中以恒定的速度产生。 有丝分裂时因降解大于合成而消失，在间 期时合成大于降解而积累。
⑵周期素依赖性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）
CDK 对细胞周期的调节方式 有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞周期。
CDK的激活
①依赖于与cyclin的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸 化状态。含催化亚基的CDK需要cyclin提供调节亚基才能显示活 性，只有cyclin浓度升高达到阈值时，才能与相应的CDK结合形 成cyclin/CDK复合体，CDK才能被激活；
含有一个重复的结构域ankyrin，可特异性地与
CDK4/6结合，防止其与cyclin再结合或降低
cyclin/CDK复合物的稳定性，以抑制其激酶活性，间
接抑制mRNA的合成而抑制细胞周期。
Ink4的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、
P19Ink4d。P16 Ink4a，在S期达高峰，对G1/S限制点起 负调控作用。
一、细胞周期与调控 ㈠细胞周期的概念、分期和特点 概念 又称细胞增殖周期是指增殖细胞从一次分 裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。
细胞周期的分期 G1期（first gap phase），DNA合成前期； S期（synthetic phase），DNA合成期； G2期（second gap phase），DNA合成后期； M期（mitotic phase），有丝分裂期。 S期最关键，此期,细胞进行DNA倍增和染色 体复制。
章 细胞增殖分化异常与疾病
细胞增殖（cell proliferation） 细胞通过分裂，使细胞数目增多，并将遗传信 息传给子代细胞，保持物种的延续性。 细胞分化（cell differentiation） 在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理 功能上产生差异的过程。其本质是细胞发生基因 差别表达。
连续分裂的细胞按G1→S→G2→M四个阶段循环，又称 为周期性细胞（不稳定细胞）。
有些细胞可暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需 要适当 刺激才可以重新进入细胞周期，称为G0期细胞，如肝细胞、 肾小管上皮细胞等等（稳定细胞）。
还有些细胞如神经细胞、心肌细胞等永远脱离细胞 周期，
细胞周期的特点
①单向性 细胞只能沿G1→S→G2→M方向推进，不能逆转。 ②阶段性 各期细胞形态和代谢特点有明显差异，细胞可因某 种原因而在某时相停滞下来，待生长条件适合后，细胞 又可重新活跃到下一时期。 ③检查点 控制各时相交叉处存在着检查点（checkpoint）决 定细胞下一步的增殖分化趋向。 ④细胞微循环影响 细胞周期是否顺利推进与细胞外信号、条件等密切 相关。
CDK的组成及家族成员 CDK是一组丝氨酸/苏氨酸（serine/threonine） 蛋白激酶，已发现有9种成员(CDK1~ 9)。
⑶细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CDK inhibitor，CDI）
CDI对细胞周期调节的方式 时相变化调节细胞周期。
CDK在各类细胞中，表达的分子浓度在细胞 周期各阶段是稳定的，由于cyclin的周期性波 动，所以CDK出现周期性的变化。
Rb ubiquitin
C
CDK8
wk.baidu.comG1
-
-
PEST
D(D1～3) CDK4(2，5，6) G1 Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb
E
CDK2
G1+ G1→M p107+E2F,p21,PCNA
Rb
PEST PEST
F
-
S
-
--
G
-
G1
H
CDK7
G1,S,G2,M
-
--
-
CDK1,4,6 -