地高辛

血清地高辛浓度安全有效范围探讨
(2009-06-19 21:48:05)
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文章来源：人民军医2006年第49卷第12期（总第565期）乔正贵郭进代艳红
地高辛体内消除慢，易蓄积中毒。

据报道，5％～10％的住院病人使用地高辛后会发生中毒反应［1］。

我国药典委员会规定，血清地高辛浓度（SDC）的正常范围为0.80～2.00 ng/ml，国内一直沿用这一规定。

但实际上，由于地高辛的药动学及药效学存在较大个体差异［2］，且SDC 及临床疗效受多种因素影响，加之SDC 未必能完全反映靶组织浓度，故使得无效、有效和中毒SDC 之间相互重叠交叉［3］。

因此，即使在药典规定范围之内，同一浓度对于不同的病人也可能出现无效、有效或中毒等3种结果［2，4，6］。

为此，我们探讨了各种病理情况下SDC 的相对安全有效范围（以下简称理想范围），以期在使用此药时能最大限度做到安全和有效。

1SDC 相对安全有效范围
1～1SDC 与临床疗效的关系黄一玲等［6］对口服地高辛的充血性心力衰竭353例（以下简称心衰）进行了监测，结果显示，无效组SDC 为0.43～1.51 ng/ml，95％可信区间0.80～1.14 ng/ml；有效组SDC 为0.57～1.57 ng/ml，95％可信区间1.01～
13 ng/ml；中毒组SDC 为1.39～4.09 ng/ml，95％可信区间2.21～3.27 ng/ml。

王曼丽等［5］对口服地高辛的心衰201例监测结果显示，无效组SDC 为0.11～1.95 ng/ml，有效组SDC 为0.22～2.46 ng/ml，中毒组SDC 为0.26～5.00 ng/ml（最小中毒SDC 的平均浓度为1.10 ng/ml）。

无效组中58.7％的病人SDC≤0.83 ng/ml，中毒组中50.0％的病人SDC≥2.10 ng/ml。

陈小燕［7］等对使用地高辛治疗的心衰246例监测结果显示，有效组SDC 为0.28～3.22 ng/ml，其中91.7％的病人SDC 为0.50～2.30 ng/ml，提示最低有效SDC 的平均浓度定为0.50 ng/ml 较为合适。

向莉等［7］对心衰1 268例进行了回顾分析，结果
显示，有效SDC 为0.58～2.01 ng/ml，其中SDC 不在规定范围497％。

谢波等［3］对绝对中毒浓度
的研究结果提示，SDC 在4.20 ng/ml 以上者，中毒率达100％。

综上所述，我们认为：无效SDC 最大值为1,95 ng/ml；最小有效SDC 浓度为0.36～0.50 ng/ml［5 7］；最小中毒SDC 的平均浓度为1.10 ng/ml ［5］；95％以上的中毒者SDC 超过了1,50 ng/ml［2］；SDC 在4.20 ng/ml 以上者，中毒率达100％。

1～2SDC分区（不含儿童）我们根据具体情况对SDC 范围进行分层归纳，将其分为6个浓度等级区间。

（1）A 区：0.36～0.50 ng/ml，较为安全，但有效率较低；（2）B 区：0.51～1.10 ng/ml，相对安全，有效率升高；（3）C 区：1.11～1.50 ng/ml，有效率和中毒概率均明显升高；（4）D 区：1.51～2.00 ng/ml，有效率很高，但中毒概率也进一步升高；（5）E 区：2.01～4.20 ng/ml，中毒概率很高；（6）F `区：4.20 ng/ml 以上，中毒率达100％［3］。

其中A、B、C、D 为4个常用的治疗区间，E 区为少见的特殊治疗区间，也是中毒的高危区间，F 区为中毒区间。

我们体会，当SDC＞2.00 ng/ml，但仍未达到满意的临床疗效且又无中毒表现时，可根据病情，在严密心电监护和SDC 监测下继续谨慎地小剂量给药，直到取得最大临床效果，但不应超过4.20 ng/ml。

1~3SDC 理想范围的拟订
1~3~1老年病人和顽固性心衰病人老年病人肾脏生理功能衰退或疾病等因素，可引起地高辛分布容积
下降，心肌Na+K+ATP 酶活性降低，从而导致即使在规定浓度范围或低于此范围的情况下，也易
发生药物中毒。

因此，低剂量分次服用［8 9］是防止老年病人中毒的关键，建议无论病情缓急，均使用 A 区（0.36～0.50 ng/ml）作为SDC 的理想范围。

若同时存在其他危险因素，则应控制在 A 区的中下范围。

若病情较急，可适当使用扩血管药物等以缓解心衰，但不可盲目使用高SDC 治疗。

因为一旦发生中毒，会导致心衰进一步加重。

顽固性心衰也是一个独立的危险因素。

此类病人对洋地黄类药物敏感性高，在用药未达到治疗量时即可引起不良反应，当心脏功能达到Ⅳ级时，有效率最低，而中毒率最高［5］，因此，建议使用 A 区浓度范围。

使用地高辛的同时应积极改善全身状况，注意观察疗效及中毒表现，以适时调整其治疗浓度。

1~3~2病情较急的非老年病人（不含儿童）（1）存在危险因素或潜在危险因素且有加重趋向者，推荐使用B 区；（2）存在危险因素，但能够纠正且无加重趋向者，推荐使用 C 区；（3）不存在危险因素，推荐使用C、D 交界值，即1.50 ng/ml 左右。

1~3~3肝肾功能正常的单纯心衰病人王曼丽等［5］推荐的SDC 为0.58～1.52 ng/ml，基本包括B、C 两区。

我们认为，还应根据有无危险因素进行细化，即存在危险因素者，无论病情缓急均推荐使用B 区，但危险因素特别突出时，如出现严重低血钾等，建议使用 A 区。

无危险因素而病情较急者，建议使用 C 区。

1~3~4心衰合并心律失常有研究［5］认为，此类病人使用地高辛时需要维持较高的浓度，建议使用的SDC 是0.77～1.81 ng/ml。

我们认为，应根据危险因素进行细化，有危险因素者选择0.77～1.30 ng/ml，无危险因素者选择1.30～1.81 ng/ml 较为合适。

1～4SDC 理想范围的临床应用原则基本原则为：区别对待，灵活掌握，密切监测，注重临床，积极纠正危险因素，适时调整。

另外，由于地高辛对心衰所共有主要症状的防治作用基本相同［10］，因此，只要病情允许，应尽量使用较低的SDC 治疗。

1～5测定SDC 时须注意的问题
1～51内生洋地黄因子（EDF）24 h 变化规律EDF 是机体分泌的一种洋地黄类物质，具有强心、利尿作用，它与地高辛有相同的抗原性，其峰值在早7点，谷值在晚7点［11］。

因此应注意定时测定。

1～5～2内源性地高辛样免疫活性物质（DLIS）的干扰由于心功能不全病人血清中含有DLIS，因此，用免疫分析法测得的SDC 结果易出现“过高估计”值，应对此类病人调整测定方法。

1～5～3游离地高辛浓度心衰伴糖尿病病人，游离地高辛浓度比单纯心衰者明显增高［4］，这是糖尿病成为危险因素的原因之一。

另外，对伴有严重低蛋白血症的心衰病人也应定期测定，当游离地高辛浓度大于2.04 mmol/L 时，应结合临床判断是否发生中毒。

1～5～4检测技术和方法目前，各实验室质控水平不一致，有时同一样本可能出现不同的测定结果。

因此，为了使SDC 浓度与疗效的关系表达得更为准确，必须对SDC 的检测技术（包括采样）和试验方法等进行规范和完善。

1～5～5空白对照在地高辛给药之前应做空白对照。

2地高辛中毒的危险因素及临床诊断
2～1地高辛中毒危险因素地高辛有较多的中毒危险因素，其中以老年病人和肾功能不全最为严重［4，67］，另外还包括合并其他缺血缺氧性疾病、低血钾、糖尿病、顽固性心力衰竭、明显消瘦和使用心肌增敏药等［8，1213］。

明显消瘦为其危险因素之一，是由于骨骼肌是地高辛分布的主要组织，消瘦
可使地高辛分布容积下降，从而造成血药浓度增高［6］。

另外，使用心肌增敏类药物会增加心肌对地高辛的敏感性，从而易发生中毒。

此类药物包括静脉钙剂、利舍平、肾上腺素、麻黄碱、氢氯噻嗪、三环类抗抑郁药、氯琥珀胆碱等［9］。

其中氢氯噻嗪与地高辛合用可使中毒率明显升高，其机制是低血钾可增加地高辛与心肌细胞膜上的Na+K+ATP 酶的结合，导致地高辛产生过度作用；三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、氯米帕明、多塞平等可增加内源性儿茶酚胺释放，加重地高辛对心脏的毒性；氯琥珀胆碱与地高辛合用可引起严重的心律失常［9］。

因此，在使用地高辛时要避免合用上述药物，以及包含有上述药物的复方制剂。

2～2地高辛中毒的表现与临床判断有报道［4］，地高辛中毒时以心律失常（54.2％）和消化道（34.7％）症状为主；有学者研究［1，13］发现，老年病人心律失常发生率88.3％，且与地高辛剂量和病人年龄呈正相关，但血清地高辛浓度与中毒症状之间并无必然联系。

也有学者［12］认为，老年病人发生的心律失常中以室性心律失常多见，SDC＞2.0 ng/ml 的老年病人易发生传导阻滞。

SDC 在药典规定的范围内并不能排除中毒的可能，因此，其单项测定不能作为诊断地高辛中毒的惟一指标。

但值得注意的是，约30％的老年病人地高辛中毒时无明显临床症状［13］，故判断此类病人是否存在中毒，须结合SDC、危险因素、症状和心电图等进行综合分析。

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