ACEI与ARB

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与阿司匹林、他汀以及b－受体阻滞剂共同作为重要的心血管疾病治疗药物。ACEI不仅是降压药物中强适应症最广泛的一线抗高血压药物，而且是冠心病患者的基础治疗药物。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）作为90年代崛起的一类新药，其作用机制与ACEI相似，同属阻断肾素血管紧张素系统（RAS）的药物。ARB问世后，因其可以完全阻断 Ang II与AT1受体结合的效应，避免了“AngII逃逸现象”，因被认为可以更完全的阻断AngII的作用，一度大有取代ACEI的趋势。但我们不能就此认为ARB可以完全替代ACEI的心血管保护作用。冠心病防治究竟是优选ACEI还是ARB是近年来此讨论的热点。

1 临床研究

自从ARB临床应用以来，关于它与ACEI头对头比较的大规模临床试验就一直在进行着。早在2000年发表的预防心脏事件评估研究（HOPE研究）证实，具有高组织亲和力的ACE抑制剂雷米普利可使患者的主要终点事件发生率显著下降22%（P<0.001），其中心肌梗死减少20%，脑卒中减少32%，心源性死亡减少26%，且所有原因死亡减少16%。对二级终点（CABG/PTCA、新发糖尿病以及糖尿病的并发症、心力衰竭、心绞痛恶化）也有显著降低作用。结果显示雷米普利对高危冠心病患者长期预后的有益作用并非完全来源于血压的降低。

随后的2003年9月，欧洲心脏病年会发布了培哚普利减少稳定冠心病心脏事件欧洲研究结果（EUROPA），在12 218例稳定冠心病患者中证实了另外一种高度组织亲和力的ACEI培哚普利能显著降低冠心病低危患者的主要心血管事件达20% (P=0.0003)。EUROPA研究证实无论是否存在高血压，ACEI均可降低稳定冠心病患者的心血管死亡、心肌梗死或心脏病发作的复合终点，而且该研究证实ACEI能显著降低低危冠心病患者死亡率与病残率的作用是独立于降压之外的。ACEI对于冠心病风险存在血压非依赖性保护效应，而ARB则没有这种效应，尤其是在即使血压没有下降的情况下，ACEI对于冠心病也具有明确的保护效应。该研究还显示ACEI组在降压同时可以减少冠心病风险9%，而ARB组冠心病风险反而增加8%，两者差别具有统计学意义(P=0.002)。这些结果提示在预防和治疗冠心病方面，ACEI 可能优于ARB

自从ARB临床应用以来，关于它与ACEI头对头比较的大规模临床试验就一直在进行着。早在2000年发表的预防心脏事件评估研究（HOPE研究）证实，具有高组织亲和力的ACE 抑制剂雷米普利可使患者的主要终点事件发生率显著下降22%（P<0.001），其中心肌梗死减少20%，脑卒中减少32%，心源性死亡减少26%，且所有原因死亡减少16%。对二级终点（CABG/PTCA、新发糖尿病以及糖尿病的并发症、心力衰竭、心绞痛恶化）也有显著降低作用。结果显示雷米普利对高危冠心病患者长期预后的有益作用并非完全来源于血压的降低。

在2008年美国心脏病学会(ACC)及欧洲心脏病学会（ESC）公布了两个大型里程碑式临床研究，其结果引发了广泛的关注。ACC公布的历经6年的替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究（ONTARGET研究）是全球最大的一项探讨ARB药物（替米沙坦）和ACEI药物（雷米普利）长期治疗对心血管终点事件影响的国际多中心临床研究，研究入选的患者为最为广泛的伴有冠心病、脑卒中、短暂性脑缺血发作、靶器官损伤与糖尿病病史的高危心血管疾病患者。ONTARGET研究结果显示，替米沙坦组心肌梗死和心衰住院率较雷

米普利组有增加趋势，但无统计学差异，安全性方面，替米沙坦组咳嗽和血管神经性水肿显著减少，耐受性更好。ONTARGET研究证实，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在降低致死和非致死性心血管事件方面并不优于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）2 ACEI在药理机制上的优势

目前的资料显示ACEI在药理机制上仍具有ARB所没有的诸多优势。

2.1 抑制缓激肽降解

ACEI可激活体内激肽释放酶-激肽系统（KKS）使缓激肽（BK）不能灭活，引起BK积聚。BK作用于BKB2受体，促使NO释放，保护内皮功能；改善纤溶系统和缺血预适应，稳定易损斑块，增加前列环素及EDHF（内皮超极化因子）的生成，产生扩张血管作用、降低血压，拮抗AngII的作用。即ACEI既抑制RAAS又激活KKS，这种作用于RAAS及KKS两个系统所产生的多种扩血管、抗增殖、抗血栓及抗纤维化的作用具有协同效应。BK蓄积往往导致咳嗽等不良反应，所以，对于使用ACEI后小部分患者出现咳嗽后应当积极寻找原因，如果患者可以忍受，则继续用药，部分患者干咳的症状会逐渐消失。

2.2 促进Ang(1-7)的生成

ACEI在抑制血管紧张素转化酶的同时，增加ACE-2的活性。ACE2可以使AngⅠ代谢成Ang(1-9)，继而生成Ang(1-7)。近来有学者提出ACE2/Ang-(1-7)通路是除ACE/AngⅡ之外的另外一条重要的参与血压调控的路径。Ang(1-7)为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)重要的生物活性物质之一，与AngⅡ虽然同源，都是AngⅠ的产物，但其作用与AngⅡ迥然相反，它可以使血管舒张，对抗AngⅡ的作用，产生扩张血管及钠利尿、抗增殖、抗血栓及抗纤维化的作用。

2.3 对AT2和AT4受体的作用

AngⅡ受体包括AT1，AT2，AT3，AT4等亚型。目前对于AngⅡ受体的认识还很欠缺，有许多问题需要深入研究。既往研究认为ARB高度选择性地与AngⅡ竞争性争夺AT1受体，通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用，同时间接激活AT1之外的其他AT亚型受体，如作用于AT2受体导致激活激肽、NO系统及细胞凋亡等许多心脏保护作用。但是，ARB拮抗AngⅡ与AT1的结合，过高浓度的AngⅡ蓄积会产生许多难以预测的生理效应。如AT2受体的激活还可以促进细胞凋亡、细胞分化、参与炎症及动脉粥样硬化等作用。荟萃分析显示：ARB可能会增加癌症风险，而ACEI不会。新近发表在《柳叶刀﹒肿瘤学》上的荟萃研究，纳入了5项大型研究，61590例患者的荟萃分析结果：与对照组相比，ARB增加新发癌症风险8%（P=0.016）。该研究结果仍需要基础实验的进一步验证，但从药理机制上来看，这不排除ARB药物通过AT2受体的促细胞分化作用引起新发肿瘤的可能。

AT4受体的激活可以导致纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的升高，从而增加冠脉血栓