纳米技术在肿瘤诊断与治疗中的应用

增加纳米载药微粒的靶向性研究主 要集中在物理化学导向和生物导向
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前者是利用药物载体的磁性特点，在外 加磁场的作用下 - 磁性纳米载体将富集 在病变部位，进行靶向给药和靶向性基 因转染，减少正常组织的药物暴露 - 降 低药物副作用。生物导向原理是利用抗 体、细胞膜表面受体或特定基因片段的 专一性作用- 将配位子结合在载体上- 与 目 标表 面 的 抗 原 性 识 别 器 发生 特 异 性 结合 - 使药物或基因能准确地作用于目 的细胞。还可以利用病理组织与正常组 织在物理化学方面的差异- 设计出与病 理组织键型结合的靶向物质 - 实现药物 的定位释放。作者制备出抗 ?@AB 单链 （$CBD） 抗体 导向的 $EFGH@AGI4J47KL%C%* 免疫纳米微粒， 兼具 $EFGH@A 和及 $CBD 的优点，该免疫微粒能够高效、特异地 运载 MING$EFGH@A 达至肿瘤部位，通 过抗 ?@AB 的作用和抑制血管内皮细胞 增殖，阻止肿瘤血管的形成，达到抑制 肿瘤生长和转移的目的。同时通过纳米 微粒提高局部药物浓度，缓释药物，加 速药物向细胞内转移，延长局部滞留时 间等方式大幅度提高疗效，同时能降低 给 药量 及 全 身 药 物 浓 度 ，减 轻 不 良 反 应。 ’" ’ 纳米基因载体 恶性肿瘤的基因治疗是近年来的 研究热点，但基因治疗的临床疗效并不
。目前纳米药物及基因载体临床
前研究已取得重要进展，应用于恶性肿 瘤 早期 诊 断 和 安 全 有 效 的 靶 向 性 治 疗 在将来有可能成为一种继手术、化疗和 放疗后更有效的治疗方法。
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利用纳米生物技术早期诊断 肿瘤
纳米生物传感器是由纳米载体与
能 够识 别 肿 瘤 细 胞 表 面 受 体 的 特 异 性 配位体组装而成。纳米生物传感器与恶 性肿瘤细胞特异性结合后，利用物理方 法 如测 试 传 感 器 中 的 磁 讯 号 、 光 讯 号 等 ，可 以 发 现 早 期 恶 性 肿 瘤 并 准 确 定 位，将纳米生物传感器与生化检测技术 相结合* 能够对体内是否存在恶性肿瘤 进行早期诊断 。!++, % &’’! 年美国共
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《癌症 》/QPB?@? \=I>BNL =R /NB6?>* &’’#* &- ; !& < ： !"!# : !"!,
纳米技术在肿瘤诊断与治疗中的应用
陈汝福， 陈积圣
・综
述・
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前沿的研究课题， 迄今实验室细胞模型研究和临床前动物模型研究已取得了重大进 中山大学附属第二医院 肝胆外科， 广东 广州 $!’!&’ !"#$%&’"(& )* +"#$&),-.-$%/ 01%2"%/3 4**-.-$&"5 0"6)(5 +)7#-&$.3 01( 8$&97"( :(-;"%7-&/3 <1$(2=>)13 <1$(25)(23 ?@A@BA3 CD ED F>-($ 通讯作者： 陈汝福 /=>>?@A=BC?B6? D=E /FGH 2IJKI 0?LE M, : &’ : M!--&’&’ KNOE M, : &’ : M!--&M$GJ7NPLE 6Q?B>R,-S !,-T 6=7 基金项目： 国家高科技研究发展计划 （M,- ）基金（H=T &’’&99&!#’,! ） ； （H=T &’’-9 广东省自然科学基金 ’-!"’’ ） !"#$%&’ HNDP=BNL 9CUNB6?C V6PJ0?6Q 2?@?N>6Q W?U?L=A7?BD X>=Y>N7 ; H=T ; M,- < K=IBCNDP=B =R /QPBN &’’&99&!#’,! < Z ; H=T &’’-9’-!"’’ < 收稿日期： &’’#J’&J’# 修回日期： &’’#J’$J&# 近年来，应用纳米技术进行恶性肿 瘤 早期 诊 断 与 治 疗 的 研 究 在 世 界 范 围 内已全面展开， 期望在 !$ % &’ 年内能利 用 基因 治 疗 方 法 杀 死 一 部 分 恶 性 肿 瘤 细胞
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展， 纳米生物技术将成为继放疗、 化疗和手术治疗后治疗肿瘤的更有效的方法。本 文综述了纳米技术在肿瘤诊断和治疗中最新进展。 关键词： 纳米技术；肿瘤；诊断；治疗 中图分类号： 2"-’8 # ； 2"-’8 $ 文献标识码： 9 文章编号： !’’’ : #,"4 ; &’’# < !& : !"!# : ’精密度比 /0 和 123 高出上千倍 * 能以 每秒 & ’’’ 次完成生物体内活细胞的动 态成像，观察活细胞的动态，发现单个 细胞病变， 且不会象 4 线、 /0、 123 那样 杀死活细胞。因此，人们不必等到疾病 发生以后才检查出癌组织病变 ( - ) 。 ;< A 激光单原子分子探测术 此术同样具有超高灵敏性 * 可在含 有 ! 5 !’&& 个原子或分子的 ! 67- 气态 物质中，在单个原子分子层次上准确获 取其中一个。据此* 科学家期望对人体 内生物分子的活动进行探测* 以找出影 响人类健康的线索。通过它检测肿瘤患 者的唾液、 血液、 粪便和呼出气， 及时发 现 人体 中 只 有 亿 万 分 之 一 的 肿 瘤 或 带 瘤游离分子 ( # ) 。 ;< B 微小探针技术 微小探针可植入人体，根据不同的 诊断和监测目的，定位于不同部位，也 可随血液在体内运行，随时将体内的各 种 生物 信 息 反 馈 于 体 外 记 录 装 置 而 达 到不同的诊断和检测目的，此项技术有 可能成为 &! 世纪医学界常用的手段。 ;< C 纳米生物细胞分离技术 D E F 利用纳米微粒进行细胞分离，建立
!"#$ %&’(&) !"#$ *+’,-./0 D !GH8I!?8 F #1234 5+10/67+7 1/5 8-.2194 6: ;13+0/1/8 8&;62 926<.77.5 =4
/1/6’8.<-/+>&. +7 1/ 15?1/<.5 2.7.12<- 869+<@ A+33 /6B) 76;. +;96281/8 92602.77.7 -1?. =../ 1<-+.?.5 !" #!$%& 1/5 !" #!#&@ C8 +7 7&9967.5 8-18 /1/6’=+6360+<13 8.<-/+>&. ;14 =. 1/ .::+<+./8 ;.8-65 :6336B+/0 <-.;68-.2194) 215+68-.2194) 1/5 7&20.24 +/ 8&;62 82.18;./8@ A-+7 919.2 :6<&7.5 6/ 92.7./8 1993+<18+6/ 6: /1/6’8.<-/+>&. +/ .1234 5+10/67+7 1/5 8-.2194 :62 ;13+0/1/8 8&;627@ J1KL>I4HM $1/6’8.<-/+>&.D E13+0/1/8 8&;62D F+10/67.D A-.2194 【摘 要】 利用纳米技术进行恶性肿瘤早期诊断和治疗是目前生物技术领域中最
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有 -! 项专利涉及纳米技术对恶性肿瘤 和其他疾病的早期诊断。 ;< ; 光学相干层析术 = >?8 @ “分子雷达 ” 被科学家誉为 的 ./0，
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陈汝福， 等 1 纳米技术在肿瘤诊断与治疗中的应用 了用纳米 $%&’ 微粒实现细胞分离的新 技术。 其基本原理和过程是： 先制备 $%&’ 纳米微粒， 尺寸大小控制在 !# ( ’) *+， 结构一般为非晶态，再将其表面包覆单 分子层。包覆层的选择主要依据所要分 离的细胞种类而定，一般选择与所要分 离细胞有亲和作用的物质作为附着层。 这种 $%&’ 纳米粒子包覆后所形成复合 体的尺寸约为 ,) *+。第二步是制取含 有 多种 细 胞 的 聚 乙 烯 吡 咯 烷酮 胶 体 溶 液- 适当控制胶体溶液浓度。第三步是 将纳米 $%&’ 包覆粒子均匀分散到含有 多 种细 胞 的 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮胶 体 溶 液 中，再通过离心技术 - 利用密度梯度原 理 - 使所需要的细胞很快分离出来。此 . ! / 易形成密度梯度； .’/ 方法的优点是： 这 易实现纳米 $%&’ 粒子与细胞的分离。 是因为纳米 $%&’ 微粒是属于无机玻璃 的范畴，性能稳定，一般不与胶体溶液 和 生物 溶 液 反 应 - 既 不 会污 染 生 物 细 胞，也容易把它们分开。因此将纳米微 粒用于细胞分离技术- 可早期发现血液 中的癌细胞，并将骨髓中的癌细胞分离 出来， 其分离度达 001 02 以上。 !" # 纳米激光 $ % & 纳米激光技术是一种探测单个活 细胞的纳米生物传感器 - 利用尖端直径 小 到足 以 插 入 活 细 胞 内 而 又不 严 重 干 扰细胞正常生理过程的纳米传感器 . *3*456*567 / - 获取活细胞内多种生化反 应的动态信息、电化学信息和反映整体 的功能状态- 以便深化对机体生理及病 理过程的理解 - 最终达到评定单个细胞 的健康状况。 !" % 纳米细胞检疫器 最近发明的世界上最小的纳米细 胞检疫器， 即纳米秤， 它能称量 ! 8 !) 9 0 : 的物体， 即相当于 ! 个病毒的重量。 利用 它 可以 发 现 新 病 毒 - 也 可定 点 用 于 口 腔、 咽喉、 食管、 气管等开放部位的肿瘤 早期诊断 ; < = 。 再到达二级靶—— — 特定细胞；最后到达 三级靶—— — 细胞内结构。要使药物可控 性 释放 就 是 要 使 药 物 在 预 定的 时 间 内 自 动恒 速 释 放 ， 作 用 于 特定 器 官 和 组 织，使药物浓度在较长时间内维持在有 效浓度范围之内。纳米颗粒技术的出现 给人们带来了无限希望，有可能使药物 的靶向传递和可控释放成为现实。 ’" ! 纳米载药微粒 由于纳米控释系统特有的性质- 使 其在药物输送方面具有许多优越性。研 究报道，纳米粒子缓释抗肿瘤药物延长 了药物在肿瘤内的存留时间，减慢了肿 瘤的生长，与游离药物相比延长了患肿 瘤动物的存活时间。由于肿瘤细胞有较 强的吞噬能力- 肿瘤组织血管的通透性 也较大 - 所以 - 静脉途径给予的纳米粒 子可在肿瘤内输送 - 从而可提高疗效 减少给药剂量和毒性反应 。
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理想，其主要原因缺乏靶向性强、转染 效率高的基因载体。纳米微球是高分子 材料、纳米技术与药剂学相互结合的产 物，它是一种新型的药物缓释系统。由 于它有很小的尺寸和很大的表面积 O 体 积比， 因此具有缓释药物、 靶向输送、 保 护核苷酸、毒性小以及能反复给药等独 特性能，这为有效地提高基因转移效率 提供了较为理想的基因转移载体 ; 0 = 。 纳米载体具有结合、浓缩 IFM 及 PFM 和将它们高 效导入各种细胞的能 力 - 与其他非病毒载体系统如多聚赖氨 酸、 脂质体、 阳离子高聚物等相似- 其表 面 正电 荷 与 核 苷 酸 带 负 电 的磷 酸 根 发 生静电作用 - 形成纳米载体与质粒 IFM 的复合物。通过其表面阳离子与细胞膜 上 带有 负 电 荷 的 糖 蛋 白 及 磷脂 相 互 作 用而进入细胞质 - 阳离子数与其基因转 移率呈正相关。该复合物进入细胞的主 要机制为胞吞作用 ; !) = 。同时 - 在纳米颗 粒的表面耦联特异性的靶向分子 - 如特 异性抗体或单克隆抗体等 - 通过靶向性 分子与细胞表面特异性受体结合 - 在细 胞摄粒作用下 - 使基因进入细胞内 - 达 到安全有效的靶向性基因转染。 美国密西根州大学医学院免疫学 家、 纳米医学技术权威 Q3+65 等 ; !! = 研制 出一种具有精确纳米结构、称之为树突 状物 . R6*R7%S65 / 的多聚体。将装载了 IFM 的树状聚合体注入组织后 - 其大小 正 好可 以 细 胞 内 吞 作 用 的 方式 进 入 细 胞 - 使 IFM 分子释放出来 - 进入细胞核 实现基因的整合。动物实验结果表明 树 突状 物 可 以 取 代 病 毒 成 为基 因 治 疗 的安全载体 - 且没有毒副作用 - 转染率 高。有研究表明， 由其携带的 IFM 在水 溶液中稳定存在长达几周，并且在较大 的 TU 值范围内和不同的缓冲条件下稳 近年来， 定存在 ; !! = 。 HMNMN 树状的分子 作 为基 因 载 体 的 研 究 在 分 子生 物 学 领 域蓬勃发展起来。P6V*4WR5 等 ; !’ = 以耦联 有 特异 性 基 因 表 达 调 控 元 件整 合 蛋 白 !D", 受体的多聚阳离子脂质体纳米微 粒 为基 因 转 运 载 体 - 以 抗血 管 生 成 的 MXH# GP3Y 基因为治疗基因 - 进行了靶向 肿 瘤组 织 中 新 生 血 管 内 皮 细胞 的 基 因 治疗的动物实验研究。结果显示- 小鼠 静 脉注 射 包 装 了 靶 基 因 的 纳米 微 粒 引 起肿瘤组织中内皮细胞凋亡- 最终导致