No.17 —— 仿制药杂质研究逻辑树

仿制药杂质研究逻辑树

附件1 六类仿制药研发——色谱条件建立过程

（对应“2.2 杂质谱测定法-色谱条件建立过程”）

1）检测波长确立逻辑树

a）相应杂质理论上系指起始物、各中间体、副产物、试剂、配位体、催化剂等，但实际验证时一般仅采用起始物和各中间体即可。因为这两类杂质最易残留于三批规模化生产样品中。强烈建议：勿苛求完美、穷尽所有可能杂质；只要稳定性考核（加速和长期）试验中“主成分含量下降量与总杂质增加量间相辅相成（以下简称｀相辅相成性＇）”即可；若非、再考虑或深入研究其他杂质亦不迟。

b）之所以强调规模化，盖因其后生产的样品杂质谱已呈基本稳定状态，通常不会再出现这些杂质以外的杂质，此时的样品最具代表性。

c）在既有质量标准波长下未能被检测到的仿制原料药相关杂质，通常为起始物或反应前几步中间体杂质。

这些杂质在三批规模化生产样品中的含量往往小于制剂报告限（也是原料药鉴定限），故即便存在也不会是给临床带来任何安全性问题，所以针对这些杂质的研究不进行也是完全可以的。除非稳定性考核中的相辅相成性未能体现，才考虑可能存在含量较大的这些杂质或其他未知杂质，此时再深入研究亦不迟（本人推荐“有所为有所不为”）。

2）流动相确立逻辑树

a ）因为对反相色谱系统而言，延长保留时间通常更有利于各物质间的分离效能。此处给出一参考值：流速1.0ml/ml 、普通粒径、25cm 长色谱柱、柱温40℃时，建议主成分保留时间在15min 后。

3）色谱柱型号确立逻辑树

a ） 相关文献资料主要指美国药典委员会网站提供的USP 各品种检测用色谱柱型号信息

（/usp-nf/new-chromatographic-columns-online-database#）和欧洲药品质量管理局网站提供的各品种检测用色谱柱型号信息

（http://www.edqm.eu/en/Knowledge-Database-707.html ）。 b ） 检测机构系指负责质量标准起草、复核、样品检验的药品检验所。

4）最终色谱系统确立逻辑树a)

a) 其他杂质无需验证，因已肯定与主成分峰达到完全分离；至于彼此间是否分离，测定各样品是否有检

出再深入亦不迟。

b) 三类仿制药研发可从国外专业期刊杂志上关于本品测定类文章登载的色谱系统条件入手（或是完全自

我摸索），建立能够分离检测出仿制原料药相关杂质的色谱条件。只要其后的相辅相成性没有问题，即说明没有制剂鉴定限以上的杂质被漏检（因该限度以下杂质临床上不会带来任何安全性问题），则研究结束。除非出现非相辅相成的情形，才考虑完善色谱系统、探求漏检杂质。

附件2 杂质谱测定内容和仿制制剂与原研制剂共有杂质的控制策略

（对应“2.3检测各样品杂质谱”内容）

a）仿制品样品应均为规模化生产；报告限均为0.05%。

b）现今各国纷纷提高了仿制药研发要求，其中重要一点就是“效期不得短于原研制剂、甚至长于”，故有此要求。

c）笼统法测定结果。通常采用自身对照法，但当归一化法测定结果与其一致时，完全可灵活替代。

d）针对三类仿制药研发共有降解杂质限度可根据（推荐作法按以下顺序）：查询文献、接近效期的原研制剂该杂质含量、对原研制剂进行相应时长的加速试验、进行杂质毒理试验等方法推定获得。

e）针对三类仿制药研发此类杂质限度根据ICH制剂鉴定限设定。

f）针对三类仿制药研发此类杂质限度可根据测得多批原研制剂结果后酌情设定。

g）总杂质限度参照既有质量标准拟定。

附件3 仿制原料药/仿制制剂中特有杂质研究思路与控制策略（对应“2.4 对于仿制制剂/仿制原料药中杂质谱的控制要求”内容）

a）“否”时、一般为原料药带来的合成杂质。