妊娠糖尿病患者产后代谢综合征发生的相关因素研究进展

近年来，妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的发病率逐年上升。

有GDM史者为代谢综合征（metabolic syndrome，MS）发病的高危人群，其与MS密切相关，产妇的一般指标、血清学相关指标均对其产后MS的发生有预示作用。

本文就GDM患者产后MS发生的相关因素研究进展综述如下。

1GDM
1.1定义及诊断标准GDM是指妊娠期间首次发现不同程度糖耐量异常。

自1964年O′Sullivan首次提出其诊断标准以来，该标准不断演化，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）等先后对其作了修订。

近期，国际糖尿病和妊娠研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）根据高血糖与不良妊娠结局（hyperglycemia and adverse pregnancy outcome，HAPO）研究修订了最新标准，即：在经典糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）基础上，去除3h血糖值，空腹、空腹1h、空腹2h三者中1项或以上达到对应标准（分别为5.1、10.0、8.5mmol/L）即可确诊。

然而，新标准的应用使GDM发病率增加，进而加重了医疗负担，尚需更多临床研究证明其效益-花费比。

1.2流行病学随着经济的发展与人民生活水平的提高，GDM 发病率呈逐年上升趋势。

因种族与各国诊断标准不同，GDM发病率在1%~14%不等[1]。

在美国及澳大利亚的调查中，发现亚洲人群为GDM发病高风险人群[2]。

据研究报道，1999—2008年我国天津GDM发病率增加了
2.8倍[3]。

2008年大型随机双盲多地区、多中心的HAPO研究报告后，IADPSG修订了GDM筛查及诊断指南，其对GDM的诊断标准更低，从而使得GDM发病率增加。

2MS
2.1定义MS是一组致2型糖尿病（type2diabetes mellitus，T2DM）及心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）发病危险因素的聚集，包括肥胖、高血压、血脂异常及高血糖。

2.2流行病学近年来，随着全球人群肥胖增多，MS全球发病率呈上升趋势。

全球数据显示，25%的成年人患MS[4]。

我国尚缺乏MS流行病学研究。

Gu等[5]报道采用国际糖尿病联盟（international diabetes federation，IDF）诊断标准，我国MS的总体患病率为16.5%。

流行病学调查提示，采用国际胆固醇教育计划成人治疗专家组第三次会议（National Cholesterol Education Program adult treatment group panelⅢ，NCEP-ATPⅢ）2006年修订标准，我国11个省市35~ 64岁人群年龄标化的MS患病率，男、女性分别为9.8%及17.8%。

总之，因诊断标准不统一及研究人群不同，MS发病率亦有所不同，但不同诊断标准均可用于T2DM及CVD高危人群的研究。

2.3诊断标准的演变1998年WHO、2001年NCEP-ATPⅢ、2005年IDF分别提出了3种不同诊断标准，WHO强调胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）为MS发病的中心环节，而IDF和NCEP-ATPⅢ则认为中心性肥胖在MS发病过程中起关键作用，并以腰围作为中心性肥胖的替代指标。

然而，不管是WHO还是NCEP-ATPⅢ提出的诊断标准，其共同问题在于对不同人群中心性肥胖的界定，目前诊断标准中应用最多是的以腰围来反映中心性肥胖。

然而有研究指出，内脏脂肪面积（visceral fat area，VFA）为MS 的最优预测指标，但同时指出腰围对男性、绝经后女性MS的诊断价值相当，而对于绝经前女性则VFA优于腰围[6]。

此外，亚洲人群肥胖的界定值明显低于欧洲人群，IDF认识到该差异，并列出不同人群的特定腰围值。

尽管如此，人们对欧洲男女腰围相差14cm 的界定也充满争议，指出其可能会造成女性MS发病率的低估及男性MS发病率的高估。

IDF与美国心脏协会（American heart association，AHA）2009年的共识意见为目前MS最新诊断标准，其并未将腰围作为MS 诊断必备条件，并指出腰围依人群而定[7]。

以下5个组分中有3项或以上即可诊断：（1）腰围异常[7]（依人群及种族）；（2）三酰甘油（TG）≥1.7mmol/L或血脂异常已接受药物治疗者；（3）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）男性小于1.0mmol/L，女性小于1.3mmol/L或血脂异常已接受药物治疗者；（4）血压大于或等于130/85mmHg（1mmHg= 0.133kPa）或高血压已接受药物治疗者；（5）空腹血糖大于或等于5.6mmol/L或血糖增高已接受药物治疗者。

总之，MS的诊断标准尚有待完善，以期临床更早、更准确地认识T2DM及CVD高风险人群，并及早干预。

3GDM与MS的关系
3.1MS者为T2DM及CVD发病的高危人群Grundy[8]指出，MS 者未来5~10年内T2DM及CVD发病风险分别为健康人的5倍和2倍。

有研究报道，MS者发生CVD的风险较健康人高3倍，其CVD的病死率较健康人增加了6倍。

MS的组分包括肥胖、高血压、血脂异常及高血糖，尽管这些独立组分本身即为T2DM及CVD的危险因素，但其共同组成的MS所致的T2DM及CVD高发病风险机制尚未明确。

众所周知，炎症是MS的一个主要特征，而T2DM及CVD的发病也与炎症密切相关[9]，是否炎症参与了MS者T2DM及CVD的发病，有待进一步研究证实。

另外，Ervin[10]研究发现，超体质量男性和女性MS发病危险较正常体质量或低体质量人群分别高6倍及5.5倍；肥胖男性和女性则分别较正常或低体质量人群高32倍及17倍，MS的发病率随着体质量指数（BMI）的增加明显增加。

肥胖为MS与T2DM及CVD的重要相关因素。

3.2GDM者为T2DM及CVD发病的高危人群研究证实，GDM 者为T2DM及CVD发病的高危人群[11]。

GDM病史者较其健康同龄人CVD的发病风险增加70%，且这种增加的风险主要因其继发的T2DM所致。

有研究报道，孕期糖筛查试验（glucose cha llenge test，GCT）阳性但OGTT阴性者其T2DM及CVD的发病风险分别较正常者及GDM者显著增加及降低。

Retnakaran等[12]对同期妊娠者产后进行了一项回顾性研究，据孕期GCT和OGTT结果分为
（+）组（即-）组及正
妊娠糖尿病患者产后代谢综合征发生的相关因素研究进展杨瑛英综述，张霞审校（重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆400010）
【关键词】糖尿病，妊娠；代谢疾病；综合征；脂联素
doi：10.3969/j.issn.1009-5519.2013.01.036文献标识码：A文章编号：1009-5519（2013）01-0069-03通讯作者：张霞（：sunnyzhangx@）。

常对照组，结果发现，每10000人中各组每年分别有4.2、2.3、1.9人发生CVD，差异有统计学意义（P<0.05）。

由此发现，孕期即使未达GDM诊断标准，但已出现糖筛查异常者其产后CVD发病风险亦较健康者增加。

因此，临床上对那些糖筛查异常但尚未达GDM 标准的人群应及早予以重视，以期降低其CVD的发生。

4GDM者产后MS发生的相关因素研究进展
既往研究报道，有GDM病史者较正常妊娠史者MS发病风险显著增加。

GDM者产后10年约30%~40%发生MS[13]。

其相关因素如下。

4.1产妇一般指标Retnakaran等[14]随访孕期（28~32周）糖代谢异常及正常对照组产后3个月MS发生情况，其MS发生率分别为：糖耐量正常组（normal glucose tolerance，NGT）10.0%，糖耐量降低组（gestational impaired glucose tolerance，GIGT）17.6%，GDM组20.0%，差异有统计学意义（P<0.05）；随着孕期糖代谢异常（GIGT/ GDM）程度增加，产后MS发生率亦增加；且GIGT/GDM为产后MS发生的独立危险因素。

进一步对GIGT组分组分析得出：（1）其MS发生率分别为20.5%（GIGT-1h异常组）和14%（GIGT-2h/3h异常组）；（2）GIGT-1h异常组较GIGT-2h/3h组MS发生危险增加。

Akinci等[15]对164例GDM者产后随访（平均40.5个月）发现，其产后MS发生预测因子有孕前肥胖、随访期间体质量增长、孕期OGTT空腹血糖；且多变量分析后发现，孕期OGTT空腹血糖值大于100mg/dL（
5.6mmol/L）为产后MS发生的独立危险因素。

4.2GDM及MS均与IR密切相关以IR和胰岛β细胞功能障碍为主要特征的T2DM是CVD的主要危险因素。

同样，GDM的主要发病机制为IR和胰岛β细胞功能障碍。

正常妊娠时，因胎盘分泌多种拮抗胰岛素的激素（皮质醇、雌激素、黄体酮）而产生IR，这种生理性的IR利于胎儿的营养供给。

而研究指出，GDM者处于较正常孕妇更为严重的IR状态。

IR与MS的关系存在争议[4]：究竟IR是MS的病因还是MS产生的后果?但不管怎样，IR是MS 的主要特征之一。

4.3脂联素、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、骨保护素（osteoprotegerin，OPG）与MS及GDM密切相关
4.3.1脂联素脂联素是脂肪组织内表达量最大的脂肪因子，以低相对分子质量（low molecular weight，LMW）和高相对分子质量（high molecular weight，HMW）2种形式存在于血中。

HMW为脂联素的活性形式，具有胰岛素增敏及抗动脉粥样硬化作用[16]。

低脂联素浓度为MS、T2DM及CVD发病的危险因素[17]。

Seino等[17]对日本健康中年男性随访6年，调整年龄、BMI后，MS的发生与HMW浓度的降低呈正相关；且HMW浓度的降低为日本男性MS 进展的预测因素。

Retnakaran等[16]报道，GDM者较正常对照组HMW浓度显著下降，HMW浓度的降低可能是T2DM自然病程的早期阶段。

有研究报道，GDM者孕期低脂联素浓度是产后代谢紊乱，包括IR、胰岛β细胞功能障碍的独立预测因素，而慢性胰岛β细胞功能障碍又是GDM者产后T2DM发生的重要原因，由此提出孕期低脂联素浓度可能是GDM者产后代谢紊乱并最终发生T2DM的相关因素。

此外，有研究报道，GDM者产后血清脂联素浓度较正常对照组低，且低脂联素浓度与其产后亚临床炎症状态和动脉粥样硬化有关。

然而这种持续低浓度是否与其产后MS发生有关，有待进一步研究证实。

4.3.2CRP CRP是由肝实质细胞产生的一种血浆蛋白，是反应炎症的重要指标。

有研究报道，MS者较健康人血清CRP浓度显著增高，其增高对MS发生有良好的预示作用[18]。

既往研究已证实，CRP与MS的发病机制密切相关，其可能通过氧化应激、破坏胰岛素信号通路、与肾素-血管紧张素系统（renin-agiotensin system，RAS）的交叉作用及破坏脂肪细胞功能进而参与MS的发生[9，19]。

血清CRP水平增高是GDM者孕期及产后的主要特征之一，慢性亚临床炎症是导致GDM的主要原因之一[20]。

Ferraz等[21]对70例GDM者产后随访6年，发现产后MS者血清CRP水平较无MS 者显著增高，且GDM者产后MS的发生与CRP水平增高有关。

Di Cianni等[22]对166例GDM者产后随访16个月，发现血清CRP 水平随MS组分的增多而明显增高。

GDM者孕期及产后血清CRP 水平的增高提示慢性亚临床炎症存在，此与产后MS的发生密切相关。

4.3.3OPG OPG是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体超家族成员之一，是一种可溶性糖蛋白，通过调节破骨细胞功能在骨代谢疾病方面发挥重要作用。

此外，其还参与机体树突细胞、淋巴细胞的形成及凋亡。

研究发现OPG也参与CVD的发生及发展。

van Campenhout等[23]报道，血清OPG浓度的增高与冠状动脉粥样硬化、中风的发生有关。

Akinci等[24]对GDM者产后随访（平均随访3年）发现，其MS发生率为33.6%，而正常对照组无一例发生MS；且尽管血清OPG浓度在GDM组和正常对照组间无显著差异，但其在GDM并发MS组和GDM不并发MS组间有显著差异。

该研究还指出，OPG与CVD的发生有关，且可能参与了GDM者产后CVD等代谢紊乱性疾病的发生。

但Nabipour等[25]对绝经后女性随访发现，MS者血清OPG浓度与健康者无显著差异，而T2DM者血清OPG水平显著高于健康者，提示血清OPG水平的增高与T2DM发生密切相关。

关于GDM者产后MS的发生与血清OPG水平改变的关系有待更多临床研究进一步明确。

总之，GDM与MS密切关联，GDM者为将来MS发病的高危人群。

因此，在临床工作中，需加强对GDM人群的随访与监测，并及早予以医学营养、运动及药物等干预，以减少MS及其相关并发症的发生。

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（收稿日期：2012-08-14）。