有机合成中的保护基

9.3.1 缩醛（酮）化
(H)R' C
R
干HCl, 或TsOH (H)R' OR''
O + 2 HOR''
C
+ H2O
H3O+
OR'' R
z 对碱、亲核试剂、有机金属试剂、氧化剂、氢化物还 原剂、催化氢化等都很稳定
z 缩醛（酮）对酸很敏感，遇酸很容易分解恢复醛、酮 羰基
z 用于形成缩醛（酮）保护醛、酮羰基的试剂主要是： （1）甲醇、乙醇、1,2-乙二醇 和 1,3-丙二醇 等 醇 （2）丙酮缩二甲醇 和 原甲酸三乙酯
9.2.3 缩醛（酮）化 —— 保护二元醇
OH (CH2)n
OH n = 0 or 1
CH3COCH3, TsOH 或 PhCHO, TsOH 或 Me2C(OMe)2, TsOH
H3O+
O R'(H)
(CH2)n OR
z 对碱、亲核试剂、有机金属试剂、氧化剂、氢化物还原 剂、催化氢化等都很稳定
z 缩醛（酮）对酸很敏感，遇酸很容易分解恢复醇羟基
取代酮 > 芳酮
O
2 CH3OH O
OCH3 NaBH4
CHO 干HCl
OCH3 CH3OH
OH
OCH3 H3O+ OH
OCH3
CHO
O
OO
OO
O
HO OH
MeCH=PPh3
H3O+
TsOH, 苯
O
O
MeCH
MeCH
z 根据形成缩醛（酮）反应性差异，很容易实现对醛、 酮羰基的选择性保护
9.3.2 硫代缩醛（酮）化
H HN LiAlH4 H2O
HN H3O+ H
Et TsOH, 苯 O
Et
O
O
O
Et
Et
O
O
O
O
HO OH O O O
(1) 2 PhMgBr O
OH
OC2H5 干HCl
OC2H5 (2) H2O, H+
Ph Ph
H3C C (CH2)5C CH HO OH H3C C (CH2)5C CH EtMgBr
NH2 (CH3CO)2O
NHCOCH3 CH3CH2CH2COCl
AlCl3, CS2
NHCOCH3 NaOH H2O
NH2
COCH2CH2CH3 COCH2CH2CH3
O O
N Ac2O
CH3
N
HN
Ac
N Ac
二、成酰亚胺
O H2N R
O
O
O NR O
N
(1) NaBH4
CH3 (2) SOCl2 (3) NaCN
O
TsOH, 苯
OO
H3C C (CH2)5C CMgBr CO2 H3O+ H3C C (CH2)5C CCOOH
OO
O
CHO (1) 2 CH3OH, 干HCl
Me (2) (CH3)3COK, (CH3)3COH
Cl
CH(OCH3)2
Me
H3O+
O Br HO OH O O Br (1) NaOH, EtOH O
R PG
Reaction
R' PG
(PG: protected group)
保护基应该满足以下要求
¾ 能有效地与被保护基团反应 （选择性好、反应条件温和、转化率高）
¾ 与被保护基形成的结构要能够经受住后续反应的 条件，能够很好地将被保护基掩蔽起来
¾ 能有效地实现去保护 （选择性好、反应条件温和、转化率高）
MeOOC
MeO COOMe
OMe MeOOC
COOMe
HO OH
TsOH
OO
LiAlH4
HO
H2O O
OH TsCl, 吡啶
O
TsO O
OTs
HCl(aq.) TsO
OTs
O HO OH
抗艾滋病药物 奈非那韦中间体
注意：1,2-二醇必须具有顺式构型 对于多元醇，丙酮倾向于形成五元环状缩 酮，苯甲醛倾向于形成六元环状缩醛
第9章 有机合成中的保护基
【基本要求】
¾ 了解保护基的意义和要求 ¾ 掌握常见基团的保护方法及其在有机合成
中的应用
【重点难点】
¾ 常见基团的保护及其在有机合成中的应用
9.1 基团的保护
RG
多官能团化合物
R' G
High Selective Reaction
RG
R' G
Protection
Deprotection
CN
N CH3OH CH3 H2SO4
HN
COOCH3
N CH3
O H2NNH2
N R' 室温
O
O NH NH + H2N R'
O
三、成氨基甲酸酯
O
(CH3)3COOCOCl
RNH2
碱
(H3C)3CO
C
NHR
...
O
C (H3C)3CO
NHR'
H3O+
R'NH2
O
RNH2
PhCH2OCOCl 碱
PhCH2O
(H)R' C
R
(H)R'
干HCl, 或TsOH
OC2H5
O + HC(OC2H5)3
C R
+ OC2H5
HCOOC2H5
(H)R' R
HO O+
HO
干HCl, 或TsOH (H)R' O
H3O+
RO
(H)R' R
HO O+
HO
干HCl, 或TsOH (H)R' O
H3O+
RO
O
O
HN H
H HN HO OH
HOCH2C CH
HOCH2C CCOOH
O 干HCl
H3O+
CO2
EtMgBr
THPOCH2C CH
THPOCH2C CMgBr
9.2.2 酯化
O
(CH3CO)2O, 吡啶 R OH 或 PhCOCl, 吡啶 R OCR
...
O
碱, H2O
R' OCR
R' OH
或 NaOMe-MeOH
z 酯对活性较低的有机金属试剂、催化氢化、NaBH4、氧化 剂、Lewis 酸、其它弱酸等稳定
CH2OH CHOCO(CH2)14CH3
CH2OH
CH2OH HO H HO H H2
H OH Cu-Cr HO H
CHO D-葡萄糖
CH2OH HO H
CH2OH O
HO H 醋酸菌 HO H
H OH
H OH
HO H
HO H
CH2OH L-山梨醇
CH2OH L-山梨糖
H O OH H OH
HOH2C
干HCl
(2) H2O, H+
CHO Me
O
O
O
Br NaOH, H2O − 或RONa, ROH
Br −Br−
−OH(R)
−O OH(R) COOH(R)
−
H2O
或ROH
COOH(R)
z 结构不同的醛、酮形成缩醛（酮）的反应性不同： 醛 > 非环酮、环己酮 > 环戊酮 > α,β-不饱和酮
O
OH
Me Me
PhCH2Br
H2, Pd-C
KH
(1) B2H6, THF
OMe
O
OBn (2) KOH, H2O2 O
OBn
Me Me
(3) KH, MeI
Me Me
三、三甲基硅醚（TMS 醚）
(CH3)3SiCl
R OH
R OTMS
...
Et3N, THF
HOAc, CH3OH
z 醇的甲基醚对酸、强碱、亲核试剂、有机金属试剂、 氧化剂、氢化物还原剂、催化氢化等都很稳定
HO CH2N2
MeO
O
HO
CrO3 HOAc MeO
HBr HOAc
O
二、苄醚（Bn 醚）
PhCH2X, 强碱
R OH
R OBn
...
可溶金属还原
R'
OBn 或 催化氢解
R'
OH
z 醇的苄基醚对弱酸、碱、亲核试剂、有机金属试 剂、氢化物还原剂、一些氧化剂等是稳定的
R' OTMS
或 K2CO3
R'
OH
z 醇的三甲基硅醚对催化氢化、氧化和还原反应是稳 定的，但稳定性较差
四、四氢吡喃醚（THP 醚）
R OH +
干HCl
...
R
O
OO
THPO R
H3O+
R'
+ R' OH
OO
O OH
THPO R'
z 醇的四氢吡喃醚是一种缩醛，对强碱、亲核试剂、有机 金属试剂、氧化剂、氢化物还原剂、催化氢化等都很稳定
级酰胺没有活泼氢、对氧化剂也比较稳定
NH2
NHCOCH3
NHCOCH3
NH2
(CH3CO)2O
HNO3
NaOH, H2O
CH3COOH
NO2
NO2
NH2 (CH3CO)2O
NHCOCH3 ClSO2OH 80 oC
NHCOCH3 RNH2
NHCOCH3 稀 HCl
NH2
SO2Cl
SO2NHR
SO2NHR
COOCH3 HO C
HO C
HCl
H OH
HO H
CH2OH
H CH2OH
HO
OO
H
HO OH
L-抗坏血酸 （维生素C）
练习
OH
Ph
OH
Ph OH
9.3 醛、酮的保护
CO H
CO
保护羰基的原因： 羰基的亲电性和氧化还原性（中间氧化态）
保护羰基的原理： 使羰基暂时失去亲电性和氧化还原性
羰基的保护方法：缩醛（酮）化 硫代缩醛（酮）化 烯醇醚化 等
CH2Ph
H2SO4
CH2Ph
DCC
O C PhCH2O N
H
H
N C
COOC(CH3)3 H2
O
CH2Ph
Pd-C
H3O+ H2N
H N COOH O CH2Ph
9.4.2 苄基化
R'
PhCH2Cl, 碱 R'
NH
N
R
R
R'
H2, Pd-C CH2Ph 或 Na-NH3
NH R
+ CH3Ph
z 三级苄胺衍生物对酸、碱、Grignard 试剂、 还原剂等都稳定
Me O
Me O
H
HC(OC2H5)3
H
(1) MeMgBr
Me OH Me
H
(2) HCl, H2O
O
EtO
O
z 该法尤其适合于对α,β-不饱和酮的保护
9.4 氨基的保护
NH2
NH
N
保护氨基的原因：活泼氢 被氧化 亲核性
氨基的保护方法：酰基化 烃基化
9.4.1 酰基化
一、成酰胺 z 酰化后形成的酰胺的亲核性大大降低、三
CH2OH CHOH CH2OH
(1) CH3(CH2)14COCl, 吡啶 (2) H3O+
CH3COCH3 H3C O
HCl
H3C O
CH2OH
CH2OH CHOH CH2OCO(CH2)14CH3
PhCHO HCl
HO
OH
Ph
O (1) CH3(CH2)14COCl, 吡啶
(2) H2, Pd
优点：硫代缩醛（酮）对酸的稳定性好，能耐受还原剂、 亲核试剂、有机金属试剂和部分氧化剂
O
S
MeOOC
S HS SH BF3, 室温 MeOOC
S
O
(1) LiAlH4 (2) CrO3, 吡啶
OHC
S HgCl2, CdCO3
丙酮 OHC
9.3.3 烯醇醚化
z 醛、酮的烯醇醚对碱及金属有机试剂稳定 z 对酸很敏感
C
NHR
...
O
C
H2
PhCH2O NHR' Pd-C
R'NH2
肽的合成
H2N COOH
CH2Ph H2N COOH
H N COOH H2N O CH2Ph
O
H2N
PhCH2OCOCl COOH
NaOH
C PhCH2O N
COOH
H
H2N COOH (CH3)2C=CH2 H2N COOC(CH3)3
9.2 羟基的保护
OH R OH
OH
保护羟基的原因：活泼氢 被氧化 亲核性
羟基的保护方法：醚化 酯化 缩醛（酮）化
9.2.1 醚化 一、甲醚（Me 醚）
(CH3O)2SO2, NaOH R OH 或 CH3I, NaOH R OMe
...
或 CH2N2
HBr 或 HI
R' OMe
R' OH
reflux
CH2OH
OH H
CH3COCH3 干HCl
H3C CH3 C
H OO
HO
KMnO4
H2C
CH2OH
OO H
H3C CH3 C
H OO HO
(1) H3O+
H2C
COOH (2) CH3OH, HCl
OO H
C H3C CH3
C H3C CH3
COOCH3 O
HO H
CH3ONa
H OH
HO H
CH2OH