西格列汀

磷酸西格列汀[sitagliptin phosp hate]，一种DPP-4抑制剂，商品名捷诺维，2006年10月，获美国FDA批准上市一种针对2型糖尿病的治疗有效的降糖药物。西格列汀的化学结构为7-[(3R)～3-氨基-1-氧-4～(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)～1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1：1)水化合物。

（二肽基肽酶_抑制剂西他列汀及其类似物的合成与表征_付敏）

药动学特点

1．1 吸收与分布

健康受试者单剂量口服西格列汀100 mg 后吸收迅速，绝对生物利用度约为87%，达峰时间( t max ) 为4．0 h，峰浓度( C max ) 为747 nmol L－1，药物浓度-时间曲线下面积( AUC24 ) 为7 760 nmol h L－1高脂肪餐对西格列汀的药动学无影响，因此可与或不与食物同服。健康受试者单剂量静脉注射西格列汀100 mg，平均稳态分布容积约为198 L 西格列汀的血浆蛋白结合率为38%。

2 代谢与排泄

西格列汀主要以原型( 79%) 从尿中排泄，代谢是次要途径，参与西格列汀代谢的主要酶是CYP3A4 和CYP2C8 口服14C 标记的西格列汀后，从代谢产物中检测到约16%的放射活性。健康受试者口服14C 标记的西格列汀1 周内，由粪便和尿液中检测出的放射活性分别为13%和87% 西格列汀口服给药100 mg 的肾清除率为21 L h－1，表观消除半衰期(t1 /2 ) 为11．8 ～14．4 h。（西格列汀治疗2 型糖尿病的临床研究进展。胡洁，安富荣）

3.DPP-4抑制剂的作用机制：

DPP-4是一类高特异性丝氨酸蛋白酶，以二聚体形式存在，而胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖促胰岛素多肽(GIP)是它的天然底物。二者能被DPP-4快速降解，发生失活。DPP-4抑制剂降血糖的作用机制是通过竞争性结合DPP-4活化部位，使酶的催化活性被抑制，从而使GLP-1和GIP不被酶降解。DPP-4抑制剂是通过抑制DPP-4的活性，从而延长GLP-1 和GIP 的生理活性的持续时间，故达到稳定血糖的目的。（DPP_4抑制剂西格列汀对2型糖尿病患者治疗作用的初步研究_靳淇）

4二肽基肽酶- ( DPP- 4) 抑制剂的调节血糖稳态作用机制

早在1964 年Elrick发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外效应被称为肠促胰岛激素效应这是由位于肠道上皮的内分泌细胞分泌的两种激素。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽( GIP) 和胰升糖素样肽- 1( GLP- 1) 引起的，这两种激素被统称为肠促胰素( in-cretin) ( 1) 肠促胰岛激素效应: GLP- 1 的双重调节机制: GLP- 1 主要由回肠和空肠的L 细胞释放，具有多种生物学的作用它可以作用于ß细胞增强ß细胞的增殖和分化，减少其凋亡，促进ß细胞再生和修复，增加ß细胞数量，从而增强其反应性，进而增强葡萄糖浓度依赖性胰岛素释放同时GLP- 1 还可作用于α细胞，以葡萄糖浓度依赖

性降低餐后胰升糖素分泌，减少肝糖原的分解而降低血糖水平。正是这种α、ß细胞激素双重调节作用，以及葡萄糖依赖性的调节作用，使肠促胰岛素激素( GLP- 1) 成为近年来降糖治疗研究的亮点。( 2) DPP- 4 抑制剂-α、ß细胞双重调节，维持血糖稳态: 自发现肠促胰素的降糖作用以来，糖尿病领域加大了将GLP- 1 作为靶点的降糖药物研究。

西格列汀是一种ß氨基酸，口服具有较高的活性，与DPP- 4 特异性结合而发挥作用，能够呈葡萄糖依赖性地降低血糖。基于西格列汀是一种多机制的降糖药，几乎针对所有2 型糖尿病的核心发病环节: 一西格列汀通过抑制肠促胰素( GLP- 1 和GIP- 4 ) 的分解酶二肽基肽酶-( DPP- 4) ，使体内的肠促胰素达到接近正常人水平，从而调节胰岛α细胞分泌的胰升糖素和ß细胞分泌的胰岛素两种激素发挥稳态降糖作用; 二西格列汀能显著并且平稳地降低餐后高血糖，在血糖较低或正常的情况下，不发生降糖作用，避免了糖尿病治疗中降糖药物容易产生低血糖的风险;三西格列汀可以抑制糖尿病人胰岛细胞增生，减缓其人体过多的胰高糖素分泌，也抑制了人体肝糖原的分解，实现血糖保持在正常范围内，达到降低高血糖作用; 四西格列汀具有一定的减缓糖尿病人进食后的胃排空速度，增强病人的饱腹感，作用于中枢神经系统，抑制病人下丘脑摄食中枢的病理性亢进，减少其热量的过多摄入，从而达到减轻体重，增强胰岛素受体敏感性的作用。五该类药物的服用方式为一天一次，并且与进食时间无关由于肠促胰素是人体内源性物质，所以不会损害肝肾功能，每一次给药剂量都是固定的，不要根据血糖水平来调整用药。（血糖稳态的二肽基肽酶- ( DPP-4) 抑制剂捷诺维( 西格列汀)）

5 、DPP-4 抑制剂西格列汀的不良反应

西格列汀常见的不良反应有上呼吸道感染、鼻咽炎、恶心、腹泻、头痛、腹痛等，临床应用后还出现过过敏反应，如皮肤血管炎、血管性水肿、荨麻疹、皮疹、剥脱性皮肤损害等，也有报道部分患者出现鼻漏、尿路感染、肝酶升高、咳嗽、呼吸困难、乏力以及胰腺炎等。

6. 临床应用于广阔前景

西格列汀是二甲双胍的最佳搭档，西格列汀+二甲双胍机制互补: 一方面，二甲双胍主要降低肝脏葡萄糖输出和改善肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性; 另一方面，西格列汀能通过提高GLP- 1 水平刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的分泌这一联合治疗方案已被国

内外权威指南一致推荐用于2 型糖尿病的治疗2006 年首个二肽基肽酶- ( DPP- 4) 抑制剂西格列汀经美国FDA 批准上市，开启了口服降糖药的新篇章2010 年西格列汀进入中国，新版指南列入二线用药予以推荐目前西格列汀与二甲双胍的复方制剂( 商品名Janumet) 已获得美国食品与药品管理局批准上市，是唯一最早批准上市的DPP- 4抑制剂。（血糖稳态的二肽基肽酶- ( DPP-4) 抑制剂捷诺维( 西格列汀)）