第二章 药物的构效关系 药物化学 课件
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
金属螯合作用主要应用于：⑴ 金属中毒的解毒；⑵ 灭菌 消毒；⑶ 新药设计；⑷ 某些疾病的治疗等。 化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其它特性对药效的影响
二、电子云密度对药效的影响
各种元素的原子核对其核外电子的吸引力各不相同而显示 电负性的差异。由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在 电子密度分布不均匀状态。药物分子的电子密度分布如果和酶 蛋白分子的电荷分布恰好相反，则有利于相互作用而结合，形 成复合物。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
药物作用过程的三个阶段
过程分类 发生过程 研究目的
药剂相
药物的释放
优化处方和 给药途径
药物动力学
药效相
吸收、分布和消除 药物-受体在靶 （代谢及排泄） 组织的相互作用
优化生物利用度
优化所需的 生物效应
化学工业出版社
化学工业出版社
P=CO/CW
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第二节 药物的理化性质和药效的关系
二、药物的解离度对药效的影响 多数药物为弱酸、弱碱及其盐类，体液中部分解离，
以离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型 通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。 因此药物需有适宜的解离度。
胃肠道各部分的pH不同，不同pKa药物在胃肠道各部分 的吸收情况也就有差异。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
三、药物的特异结构与非特异结构 （一）结构非特异性药物
药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结 构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸 入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物
可分为三个阶段：① 药剂学阶段，即药剂相，也称作生物 药剂学阶段，是选择适当的入药途径和剂型，使药物达到 最佳治疗效果；② 药代动力学阶段，即药物动力相，包括 药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面；③ 药效学阶段， 即药效相，这是药物化学家非常感兴趣的阶段，因为它涉 及到药物与靶体相互作用的性质和强度。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第三节 药物的立体结构和药效的关系
二、立体异构对药效的影响
（二）光学异构对药效的影响 1. 不同的光学异构体具有相同的活性 2.不同的光学异构体活性强弱不同 （1）一种异构体的活性高于另一种的活性 （2）一种异构体有活性，而另一种没有活性 3. 不同的光学异构体具有不同类型的活性
化学结构的部分改变，有时对药物的解离产生显著的影 响，从而影响药物吸收和疗效。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第三节 药物的立体结构和药效的关系
一、原子间距离对药效的影响
0.538nm
0.72nm
OR
O
H
H
N H3C
N H
N
NCH3
0.538nm
R
O R CH3
0.361nm
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
结构特异性药物作用靶点是不同的受体（酶、蛋白质等）, 其活性除与药物分子的理化性质有关外，主要还与药物分子与 受体的相互作用和相互匹配有关，化学结构稍加变化，会直接 影响其药效的性质。临床应用的大部分药物属于结构特异性药 物，是药物设计研究的重点。例如肾上腺素和异丙肾上腺素的 烷基微小变化，导致前者是升压药，后者为支气管扩张药。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其他特性对药效的影响
一、键合方式对药效的影响 （一）氢键形成对药效的影响
药物分子中含有具孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子可 和与C、N、O、F等共价结合的H形成氢键。 （二）电荷转移复合物的形成对药效的影响
形成的电荷转移复合物相对比较稳定，还可增加药物的稳 定性以及溶解度，并有利于药物与受体的结合。 （三）金属螯合作用对药效的影响
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第二节 药物的理化性质和药效的关系
一、药物溶解度和分配系数对药效的影响
水是生物系统的基本溶剂，药物转运扩散至血液或体液需 有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。通过脂质的生物膜 转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。
脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。药 物的分配系数是它在生物相中的平衡浓度与在水相中的平衡浓 度之比。分配系数P为药物在互不相溶的非水相和水相中分配 平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。
第三节 药物的立体结构和药效的关系
二、立体异构对药效的影响 （一）几何异构对药效的影响
药物分子中存在刚性或半刚性部分，如双键使分子内 部分自由旋转受到限制而产生顺（或Z）反（或E）异构体。 几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团的排列相 关较大，理化性质和生物活性都有较大差别。
顺式异构体的理化性质互不相同，吸收、分布、排泄 也有不同，也是药效差异的一个因素。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第三节 药物的立体结构和药效的关系
二、立体异构对药效的影响 （三）构象异构对药效的影响
分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动 态立体异构现象，称作构象异构。柔性分子构象变化处于 快速动态平衡状态，有多种异构体。自由能低的构象，由 于稳定出现几率高，为优势构象。只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药 效构象。和受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势 构象，有时需由优势构象转为药效构象再与受体结合。
第二章 药物的构效关系 本章教学目标：
1．熟悉药物基本结构对药效的影响。 2．了解影响药物药效的主要因素。 3．理解结构特异性与结构非特异性药物。 4．掌握理化性质、立体结构对药效的影响。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
一、影响药物药效的主要因素 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，大致
多数药物分子中，常有一个原子和多个电负性原子或吸电 子基团相连，使其电子密度降低较多，该原子带有较强的正电 荷，在分子中形成一个正电中心。此中心能与受体的负电荷区 域相互吸引，形成较稳定的复合物而产生药理效应。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其它特性对药效的影响
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其它特性对药效的影响
二、电子云密度对药效的影响
各种元素的原子核对其核外电子的吸引力各不相同而显示 电负性的差异。由电负性不同的原子组成的化合物分子就存在 电子密度分布不均匀状态。药物分子的电子密度分布如果和酶 蛋白分子的电荷分布恰好相反，则有利于相互作用而结合，形 成复合物。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
药物作用过程的三个阶段
过程分类 发生过程 研究目的
药剂相
药物的释放
优化处方和 给药途径
药物动力学
药效相
吸收、分布和消除 药物-受体在靶 （代谢及排泄） 组织的相互作用
优化生物利用度
优化所需的 生物效应
化学工业出版社
化学工业出版社
P=CO/CW
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第二节 药物的理化性质和药效的关系
二、药物的解离度对药效的影响 多数药物为弱酸、弱碱及其盐类，体液中部分解离，
以离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型 通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。 因此药物需有适宜的解离度。
胃肠道各部分的pH不同，不同pKa药物在胃肠道各部分 的吸收情况也就有差异。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
三、药物的特异结构与非特异结构 （一）结构非特异性药物
药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结 构的关系不大。临床应用的非特异性药物较少，主要有全身吸 入麻醉药，酚类和长链季铵盐的杀菌药以及巴比妥的催眠药等。 （二）结构特异性药物
可分为三个阶段：① 药剂学阶段，即药剂相，也称作生物 药剂学阶段，是选择适当的入药途径和剂型，使药物达到 最佳治疗效果；② 药代动力学阶段，即药物动力相，包括 药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面；③ 药效学阶段， 即药效相，这是药物化学家非常感兴趣的阶段，因为它涉 及到药物与靶体相互作用的性质和强度。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第三节 药物的立体结构和药效的关系
二、立体异构对药效的影响
（二）光学异构对药效的影响 1. 不同的光学异构体具有相同的活性 2.不同的光学异构体活性强弱不同 （1）一种异构体的活性高于另一种的活性 （2）一种异构体有活性，而另一种没有活性 3. 不同的光学异构体具有不同类型的活性
化学结构的部分改变，有时对药物的解离产生显著的影 响，从而影响药物吸收和疗效。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第三节 药物的立体结构和药效的关系
一、原子间距离对药效的影响
0.538nm
0.72nm
OR
O
H
H
N H3C
N H
N
NCH3
0.538nm
R
O R CH3
0.361nm
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
结构特异性药物作用靶点是不同的受体（酶、蛋白质等）, 其活性除与药物分子的理化性质有关外，主要还与药物分子与 受体的相互作用和相互匹配有关，化学结构稍加变化，会直接 影响其药效的性质。临床应用的大部分药物属于结构特异性药 物，是药物设计研究的重点。例如肾上腺素和异丙肾上腺素的 烷基微小变化，导致前者是升压药，后者为支气管扩张药。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其他特性对药效的影响
一、键合方式对药效的影响 （一）氢键形成对药效的影响
药物分子中含有具孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子可 和与C、N、O、F等共价结合的H形成氢键。 （二）电荷转移复合物的形成对药效的影响
形成的电荷转移复合物相对比较稳定，还可增加药物的稳 定性以及溶解度，并有利于药物与受体的结合。 （三）金属螯合作用对药效的影响
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第二节 药物的理化性质和药效的关系
一、药物溶解度和分配系数对药效的影响
水是生物系统的基本溶剂，药物转运扩散至血液或体液需 有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。通过脂质的生物膜 转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。
脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。药 物的分配系数是它在生物相中的平衡浓度与在水相中的平衡浓 度之比。分配系数P为药物在互不相溶的非水相和水相中分配 平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。
第三节 药物的立体结构和药效的关系
二、立体异构对药效的影响 （一）几何异构对药效的影响
药物分子中存在刚性或半刚性部分，如双键使分子内 部分自由旋转受到限制而产生顺（或Z）反（或E）异构体。 几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团的排列相 关较大，理化性质和生物活性都有较大差别。
顺式异构体的理化性质互不相同，吸收、分布、排泄 也有不同，也是药效差异的一个因素。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第三节 药物的立体结构和药效的关系
二、立体异构对药效的影响 （三）构象异构对药效的影响
分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动 态立体异构现象，称作构象异构。柔性分子构象变化处于 快速动态平衡状态，有多种异构体。自由能低的构象，由 于稳定出现几率高，为优势构象。只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药 效构象。和受体结合的药物构象，有时为能量最低的优势 构象，有时需由优势构象转为药效构象再与受体结合。
第二章 药物的构效关系 本章教学目标：
1．熟悉药物基本结构对药效的影响。 2．了解影响药物药效的主要因素。 3．理解结构特异性与结构非特异性药物。 4．掌握理化性质、立体结构对药效的影响。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第一节 药物的基本结构和药效的关系
一、影响药物药效的主要因素 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，大致
多数药物分子中，常有一个原子和多个电负性原子或吸电 子基团相连，使其电子密度降低较多，该原子带有较强的正电 荷，在分子中形成一个正电中心。此中心能与受体的负电荷区 域相互吸引，形成较稳定的复合物而产生药理效应。
化学工业出版社
第二章 药物的构效关系
第四节 药物其它特性对药效的影响