第21章中药制剂的稳定性2
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
C C0
t
半衰期、有效期计算
t1/2＝(Ｃ0-Ｃ0 /2)／k=Ｃ0 /2k t0.9= (Ｃ0-0.9Ｃ0 )／k =0.1Ｃ0／K
二级反应 Second order reaction
n＝2
dc 2 Kc dt
1/ C kt 1/ Co
反应速度与反应物浓度的二次方成正比。
化学动力学简介
药物的分解反应以一级反应多见。也有零级、 二级及其他级数 预测中药制剂的稳定性。首先确定降解反应 的级数，然后求出反应速度常数K值，进而 确定反应速度方程，计算出t0.9
一、稳定性考察项目
质量标准中的性状、检查、鉴别、含量测定项目 注射剂 性状、鉴别、澄明度、pH、无菌、热原、溶 血、刺激性、含量测定 合剂 性状、鉴别、澄明度、相对密度、pH值、含 口服液 量测定、卫生学检查 片剂 性状、鉴别、硬度、崩解时限、含量测定、 卫生学检查 颗粒剂 性状（吸潮、软化）、鉴别、水分、粒度检 查、含量测定、卫生学检查
一级反应
logC logC0
0 .693 t1 K 2
t 0 .9
t
0 .1054 K
有效期的计算
即：C=90%C0时，则 t 0.9＝ 2.303 log(C0/C)/k＝0.1054/k
可见：一级反应的有效期与制剂中药物的初 浓度无关，而与速度常数k值呈反比关系，即 k值愈大，t 0.9值愈小，制剂的稳定性愈差。
银黄口服液的稳定性考察
不同放置时间样品含量测定mg/ml
批号 绿原酸 1天 黄芩甙 6 个 12 个 18 个 24 个 30 个 36 个 1 天 月 月 月 月 月 月 6 个 12 个 18 个 24 个 30 个 36 个 月 月 月 月 月 月
930422-1 11.92 11.85 11.80 11.66 11.60 11.56 11.52 23.00 23.02 23.00 22.96 22.95 22.90 22.88 930926-3 11.22 11.18 11.12 11.00 11.04 11.00 10.82 22.46 22.42 22.42 22.40 22.38 22.38 22.35 931007-1 11.66 11.60 11.50 11.45 11.29 11.23 11.08 22.68 22.67 22.66 22.65 22.64 22.60 22.49 931007-3 11.39 11.32 11.26 11.20 11.18 11.16 11.00 22.56 22.58 22.55 22.50 22.50 22.46 22.45 931116-1 11.50 11.42 11.34 11.28 11.20 11.16 11.10 23.16 23.10 22.90 22.89 22.50 22.50 22.46
第二十一章 中药制剂的稳定性2
Stability of Chinese Herbal Preparations
大纲要求
掌握中药制剂稳定性的考察方法及有效期的 含义和计算方法； 了解包装材料与制剂稳定性的关系。
第三节 中药制剂的稳定性考察方法
一、中药制剂稳定性考察项目 二、中药制剂稳定性考察方法 三、中药制剂稳定性试验应注意的问题
Logk logC
E 1 log k log A 2.303 R T
一级反应公式：lnC=lnC0-kt (同温)
k log C t log Co 2.303
1/T, t
1、经典恒温法
稳定性试验与有效期计算步骤 （1） 进行加速试验：3~5个温度×4~5个时间 （2） 确定反应级数：logC - t 作图 （3） 求各试验温度时的k值： k＝2.303×斜率 （4） 以logk对1/T作图： （5） 求室温（20℃）时的k值： （6） 求室温时的有效期t0.9： t0.9=0.1054/k
C（µg/mL） 88.6
问：①该注射剂按几级反应分解？ ②半衰期多少日？ ③求该成分初始浓度是多少？
准确性
n越大，即试验温度越多，则回归估计 精度越高。有人已经证明三个温度比四 个温度准确性差很多。 加速温度离室温越远即温度越高、准确 性越差。
经典恒温法预测有效期步骤
恒温加速试验 各温度T的k 室温k logC~kt logk~1/T t 0.9＝0.1054/k
K 4.077 10 3 ( h 1 ) r 0 . 9942
K 8 .714 10 3 ( h 1 ) r 0 . 9998
log k 4283 .11 / T 9.9108
20
1.9424 1.9057
K 1 .879 10 2 ( h 1 ) r 0 . 9918
室温t0.9
2、简化法
(1) t 0.9法 (2) 初均速法 (3) 温度指数法 (4) 温度系数法（Q10法） (5) 单测点法（Kennon 法） (6) 活化能估算法
k20
log k 4283 .11 / T 9.9108
k20℃＝1.963×10-5（h-1）
t
20o C 0.9
0.1054 223 日 5 1.963 10
某中药注射剂中药成分按下列速度分解
t（月）
3
6 44.29
9 22.15
12 11.08
15 5.54
微浊
澄清，50日后析出沉淀 澄清，3个月内无沉淀 析出 同上 同上 同上
10wenku.baidu.com
51
同上
同上
（二）留样观察法（长期试验法）
方法是将样品置放于室温或分别置放于 3～5℃、20～ 25℃、33～37℃的恒温箱中，按剂型要求，定期检查有 关的稳定性指标，逐项记录结果。 初步稳定性：0，1，2，3，6个月； 中药新药稳定性：0，3，6，9，12，18，24个月 鉴于包装容器、贮存条件能影响制剂的稳定性，留样观 察试验应与商品包装、贮存条件一致。
相关概念
反应速度Ｖ：系指单位时间、单位体积中反 应物下降的量。 半衰期t 1/2：药物的量（或浓度）下降一半所 需要的时间。 有效期t 0.9：一般规定，于25℃（或20℃） 药物的量（或浓度）下降10％所需要的时间。 又叫贮存期。
浓度与反应级数
dc/dt为反应速度，也常称 为反应瞬时速度，即当dt趋 向零时反应物浓度的改变。 n是反 应级数
K 1 .723 10 3 ( h 1 )
r 0 . 9993
1.9962 k 99.12 log C t Co 12 68.49 95.11 log1.9782 24 64.92 303 90.15 1.955 2. 48 85 59.64 82.82 1.9181 72.01 100 2 logC = 0-0.0007483 t 97.79 + 1.9994 3 70.42 1.9903 2 = 0.9986 68.51 6 95.14 1.9784 R 12 24 95 0 2 4 8 12 65.09 58.5 72.01 71.49 67.33 63.06 57.96 90.39 81.24 100 99.28 93.5 87.57 80.49 1.9561 1.9098 2 1.9969 1.9708
＝-0.0417 k ＝ 斜率×（ -2.303） ＝ 0.0958（小时-1）
（五）化学动力学法测定有效期
室温t0.9 各温度T的k t 0.9＝0.1054/k logC~kt 室温k logk~1/T
恒温加速试验
经典恒温法 台阶型变温法
简化法 经验法
两个公式
Arrhenius公式 lnk=lnA-E/RT
二、中药制剂稳定性考核的方法
处方工艺剂型：比较试验法 成品：
留样观察法（长期试验法）
经验法
化学动力学法（加速试验法）
（一）比较试验法
是单项因素考察法
适用于筛选处方组成和制备工艺的研究
例 影响藿香正气水澄清度的因素考察
藿香正气水澄清度的因素考察
（1） 静置时间 对澄清度的影响 （2） 酸碱度 对澄清度的影响 （3） 含醇量 对澄清度的影响
（三）经验法
美国FDA规定: “固体剂型在温度40℃、相对湿度75%的条件 下加速试验3个月，如果规定的质量指标仍在 所要求的范围内，则此产品有效期可定2年”。 若试验6个月，质量合乎要求，则认为与室温 有效期3年相当。
（四）化学动力学简介
热：由于多数药物的降解速度随温度的升高 而显著加快，所以通常在较高温度下进行。 光：若光对降解速度有显著影响，则可以在 强光照射下进行耐光性加速试验。 最终目的：短时间内确定制剂的稳定性。
0.9603
4.1667
6.6667 0.9460
-0.61979
-0.82391
0.9886
图解法求算某药物的K值
0 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 小时（h） 5 10 15 20
logC
0.82 (0.32) 斜率＝ 16 4
-0.8 -1.0 回归计算:logC= -0.0407t - 0.1611 图解法求算某药物的k值
反应级数 浓度与时间的关系
n＝0 n＝1
c kt co
lnC = -kt + lnC0
k log C t log Co 2.303
n＝2
1/ C kt 1/ Co
反应级数的确定
预测药剂稳定性，须先了解反应级数 图解法（或回归法）
将t-C的实验数据，以t对f(c)作图或直线
11
12
7.5
8.31
浑浊
浑浊
乙醇含量对澄清度的影响
实验序号 含醇量（%） 1
2 3
显微镜观察结果 有很多悬浮的油珠和絮状 的不溶物
同上 同上
澄清度观察结果 浑浊
浑浊 浑浊
41.4
42.7 43.4
4
5 6 7 8 9
44.5
45.7 46.7 47.4 48 49.8
发现油珠和杂质
未发现任何现象 同上 同上 同上 同上
dc / dt kc
k称为反应速度常数，是特定 条件下（当反应物浓度等于1 摩尔浓度时）的反应速度。
n
C为反应物 浓度
零级反应 Zero order reaction
n＝0
dc 0 Kc K dt
c kt co
反应速度与反应物的浓度无关。
零级反应
如：化合物的光解反应、混悬液中药物的降 解。
回归。 若t对 C 作图得一直线，为零级反应； t对logC作图得一直线，为一级反应； t对1/C 作图得一直线，为二级反应。
实验法:确定反应级数
t 4 8 C 0.48 0.31 1/C
2.0833 3.2258
logC -0.31876 -0.50864
12
16
R2
0.24
0.15
二级反应
t1/2＝1／(kC0)
1/C
t0.9＝1／(9kC0)
1/C0 t
一级反应 First order reaction
n＝1 反应速度与反应物的浓度一次方成正比。
-dc/dt=kC lnC = -kt + lnC0
换算成常用对数，得C与t的关系式为：
k log C t log Co 2.303
举例
雷公藤甲素注射液稳定性预测
雷公藤甲素注射液在各温度下的水解试验数据
取样时间 温度（℃） 65 （h） 0 12 24 48 96 75 0 6 含量（ug） 72.01 70.46 68.72 66.36 60.93 72.01 71.38 相对浓度 C（%） 100 97.85 95.43 92.15 84.61 100 对数浓度 logC 2 1.9905 1.9797 1.9645 1.9274 2 回归结果
pH
2.1 2.3 2.58 3.2 3.5 4.16 4.58 4.98 5.8 6.75
澄清度观察结果
浑浊，有沉淀析出 浑浊，有沉淀析出 微浊，不足1天析出沉淀 澄清，7天后析出沉淀 澄清，1个月内无沉淀 澄清，1个月内无沉淀 澄清，2个月内无沉淀 澄清，2个月内无沉淀 澄清，2个月内无沉淀 微浊
静置时间对澄清度的影响
试验 静置时间 澄清度观察结果 序号 （日） 1 3 浑浊 2 4 浑浊 3 5 浑浊 4 6 微浊 5 7 澄清，1 个月后析出沉淀 6 10 澄清，2个月内无沉淀析出 7 14 澄清，同上 8 21 澄清，同上
酸碱度对澄清度的影响
实验序号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
t
半衰期、有效期计算
t1/2＝(Ｃ0-Ｃ0 /2)／k=Ｃ0 /2k t0.9= (Ｃ0-0.9Ｃ0 )／k =0.1Ｃ0／K
二级反应 Second order reaction
n＝2
dc 2 Kc dt
1/ C kt 1/ Co
反应速度与反应物浓度的二次方成正比。
化学动力学简介
药物的分解反应以一级反应多见。也有零级、 二级及其他级数 预测中药制剂的稳定性。首先确定降解反应 的级数，然后求出反应速度常数K值，进而 确定反应速度方程，计算出t0.9
一、稳定性考察项目
质量标准中的性状、检查、鉴别、含量测定项目 注射剂 性状、鉴别、澄明度、pH、无菌、热原、溶 血、刺激性、含量测定 合剂 性状、鉴别、澄明度、相对密度、pH值、含 口服液 量测定、卫生学检查 片剂 性状、鉴别、硬度、崩解时限、含量测定、 卫生学检查 颗粒剂 性状（吸潮、软化）、鉴别、水分、粒度检 查、含量测定、卫生学检查
一级反应
logC logC0
0 .693 t1 K 2
t 0 .9
t
0 .1054 K
有效期的计算
即：C=90%C0时，则 t 0.9＝ 2.303 log(C0/C)/k＝0.1054/k
可见：一级反应的有效期与制剂中药物的初 浓度无关，而与速度常数k值呈反比关系，即 k值愈大，t 0.9值愈小，制剂的稳定性愈差。
银黄口服液的稳定性考察
不同放置时间样品含量测定mg/ml
批号 绿原酸 1天 黄芩甙 6 个 12 个 18 个 24 个 30 个 36 个 1 天 月 月 月 月 月 月 6 个 12 个 18 个 24 个 30 个 36 个 月 月 月 月 月 月
930422-1 11.92 11.85 11.80 11.66 11.60 11.56 11.52 23.00 23.02 23.00 22.96 22.95 22.90 22.88 930926-3 11.22 11.18 11.12 11.00 11.04 11.00 10.82 22.46 22.42 22.42 22.40 22.38 22.38 22.35 931007-1 11.66 11.60 11.50 11.45 11.29 11.23 11.08 22.68 22.67 22.66 22.65 22.64 22.60 22.49 931007-3 11.39 11.32 11.26 11.20 11.18 11.16 11.00 22.56 22.58 22.55 22.50 22.50 22.46 22.45 931116-1 11.50 11.42 11.34 11.28 11.20 11.16 11.10 23.16 23.10 22.90 22.89 22.50 22.50 22.46
第二十一章 中药制剂的稳定性2
Stability of Chinese Herbal Preparations
大纲要求
掌握中药制剂稳定性的考察方法及有效期的 含义和计算方法； 了解包装材料与制剂稳定性的关系。
第三节 中药制剂的稳定性考察方法
一、中药制剂稳定性考察项目 二、中药制剂稳定性考察方法 三、中药制剂稳定性试验应注意的问题
Logk logC
E 1 log k log A 2.303 R T
一级反应公式：lnC=lnC0-kt (同温)
k log C t log Co 2.303
1/T, t
1、经典恒温法
稳定性试验与有效期计算步骤 （1） 进行加速试验：3~5个温度×4~5个时间 （2） 确定反应级数：logC - t 作图 （3） 求各试验温度时的k值： k＝2.303×斜率 （4） 以logk对1/T作图： （5） 求室温（20℃）时的k值： （6） 求室温时的有效期t0.9： t0.9=0.1054/k
C（µg/mL） 88.6
问：①该注射剂按几级反应分解？ ②半衰期多少日？ ③求该成分初始浓度是多少？
准确性
n越大，即试验温度越多，则回归估计 精度越高。有人已经证明三个温度比四 个温度准确性差很多。 加速温度离室温越远即温度越高、准确 性越差。
经典恒温法预测有效期步骤
恒温加速试验 各温度T的k 室温k logC~kt logk~1/T t 0.9＝0.1054/k
K 4.077 10 3 ( h 1 ) r 0 . 9942
K 8 .714 10 3 ( h 1 ) r 0 . 9998
log k 4283 .11 / T 9.9108
20
1.9424 1.9057
K 1 .879 10 2 ( h 1 ) r 0 . 9918
室温t0.9
2、简化法
(1) t 0.9法 (2) 初均速法 (3) 温度指数法 (4) 温度系数法（Q10法） (5) 单测点法（Kennon 法） (6) 活化能估算法
k20
log k 4283 .11 / T 9.9108
k20℃＝1.963×10-5（h-1）
t
20o C 0.9
0.1054 223 日 5 1.963 10
某中药注射剂中药成分按下列速度分解
t（月）
3
6 44.29
9 22.15
12 11.08
15 5.54
微浊
澄清，50日后析出沉淀 澄清，3个月内无沉淀 析出 同上 同上 同上
10wenku.baidu.com
51
同上
同上
（二）留样观察法（长期试验法）
方法是将样品置放于室温或分别置放于 3～5℃、20～ 25℃、33～37℃的恒温箱中，按剂型要求，定期检查有 关的稳定性指标，逐项记录结果。 初步稳定性：0，1，2，3，6个月； 中药新药稳定性：0，3，6，9，12，18，24个月 鉴于包装容器、贮存条件能影响制剂的稳定性，留样观 察试验应与商品包装、贮存条件一致。
相关概念
反应速度Ｖ：系指单位时间、单位体积中反 应物下降的量。 半衰期t 1/2：药物的量（或浓度）下降一半所 需要的时间。 有效期t 0.9：一般规定，于25℃（或20℃） 药物的量（或浓度）下降10％所需要的时间。 又叫贮存期。
浓度与反应级数
dc/dt为反应速度，也常称 为反应瞬时速度，即当dt趋 向零时反应物浓度的改变。 n是反 应级数
K 1 .723 10 3 ( h 1 )
r 0 . 9993
1.9962 k 99.12 log C t Co 12 68.49 95.11 log1.9782 24 64.92 303 90.15 1.955 2. 48 85 59.64 82.82 1.9181 72.01 100 2 logC = 0-0.0007483 t 97.79 + 1.9994 3 70.42 1.9903 2 = 0.9986 68.51 6 95.14 1.9784 R 12 24 95 0 2 4 8 12 65.09 58.5 72.01 71.49 67.33 63.06 57.96 90.39 81.24 100 99.28 93.5 87.57 80.49 1.9561 1.9098 2 1.9969 1.9708
＝-0.0417 k ＝ 斜率×（ -2.303） ＝ 0.0958（小时-1）
（五）化学动力学法测定有效期
室温t0.9 各温度T的k t 0.9＝0.1054/k logC~kt 室温k logk~1/T
恒温加速试验
经典恒温法 台阶型变温法
简化法 经验法
两个公式
Arrhenius公式 lnk=lnA-E/RT
二、中药制剂稳定性考核的方法
处方工艺剂型：比较试验法 成品：
留样观察法（长期试验法）
经验法
化学动力学法（加速试验法）
（一）比较试验法
是单项因素考察法
适用于筛选处方组成和制备工艺的研究
例 影响藿香正气水澄清度的因素考察
藿香正气水澄清度的因素考察
（1） 静置时间 对澄清度的影响 （2） 酸碱度 对澄清度的影响 （3） 含醇量 对澄清度的影响
（三）经验法
美国FDA规定: “固体剂型在温度40℃、相对湿度75%的条件 下加速试验3个月，如果规定的质量指标仍在 所要求的范围内，则此产品有效期可定2年”。 若试验6个月，质量合乎要求，则认为与室温 有效期3年相当。
（四）化学动力学简介
热：由于多数药物的降解速度随温度的升高 而显著加快，所以通常在较高温度下进行。 光：若光对降解速度有显著影响，则可以在 强光照射下进行耐光性加速试验。 最终目的：短时间内确定制剂的稳定性。
0.9603
4.1667
6.6667 0.9460
-0.61979
-0.82391
0.9886
图解法求算某药物的K值
0 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 小时（h） 5 10 15 20
logC
0.82 (0.32) 斜率＝ 16 4
-0.8 -1.0 回归计算:logC= -0.0407t - 0.1611 图解法求算某药物的k值
反应级数 浓度与时间的关系
n＝0 n＝1
c kt co
lnC = -kt + lnC0
k log C t log Co 2.303
n＝2
1/ C kt 1/ Co
反应级数的确定
预测药剂稳定性，须先了解反应级数 图解法（或回归法）
将t-C的实验数据，以t对f(c)作图或直线
11
12
7.5
8.31
浑浊
浑浊
乙醇含量对澄清度的影响
实验序号 含醇量（%） 1
2 3
显微镜观察结果 有很多悬浮的油珠和絮状 的不溶物
同上 同上
澄清度观察结果 浑浊
浑浊 浑浊
41.4
42.7 43.4
4
5 6 7 8 9
44.5
45.7 46.7 47.4 48 49.8
发现油珠和杂质
未发现任何现象 同上 同上 同上 同上
dc / dt kc
k称为反应速度常数，是特定 条件下（当反应物浓度等于1 摩尔浓度时）的反应速度。
n
C为反应物 浓度
零级反应 Zero order reaction
n＝0
dc 0 Kc K dt
c kt co
反应速度与反应物的浓度无关。
零级反应
如：化合物的光解反应、混悬液中药物的降 解。
回归。 若t对 C 作图得一直线，为零级反应； t对logC作图得一直线，为一级反应； t对1/C 作图得一直线，为二级反应。
实验法:确定反应级数
t 4 8 C 0.48 0.31 1/C
2.0833 3.2258
logC -0.31876 -0.50864
12
16
R2
0.24
0.15
二级反应
t1/2＝1／(kC0)
1/C
t0.9＝1／(9kC0)
1/C0 t
一级反应 First order reaction
n＝1 反应速度与反应物的浓度一次方成正比。
-dc/dt=kC lnC = -kt + lnC0
换算成常用对数，得C与t的关系式为：
k log C t log Co 2.303
举例
雷公藤甲素注射液稳定性预测
雷公藤甲素注射液在各温度下的水解试验数据
取样时间 温度（℃） 65 （h） 0 12 24 48 96 75 0 6 含量（ug） 72.01 70.46 68.72 66.36 60.93 72.01 71.38 相对浓度 C（%） 100 97.85 95.43 92.15 84.61 100 对数浓度 logC 2 1.9905 1.9797 1.9645 1.9274 2 回归结果
pH
2.1 2.3 2.58 3.2 3.5 4.16 4.58 4.98 5.8 6.75
澄清度观察结果
浑浊，有沉淀析出 浑浊，有沉淀析出 微浊，不足1天析出沉淀 澄清，7天后析出沉淀 澄清，1个月内无沉淀 澄清，1个月内无沉淀 澄清，2个月内无沉淀 澄清，2个月内无沉淀 澄清，2个月内无沉淀 微浊
静置时间对澄清度的影响
试验 静置时间 澄清度观察结果 序号 （日） 1 3 浑浊 2 4 浑浊 3 5 浑浊 4 6 微浊 5 7 澄清，1 个月后析出沉淀 6 10 澄清，2个月内无沉淀析出 7 14 澄清，同上 8 21 澄清，同上
酸碱度对澄清度的影响
实验序号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10