第21章中药制剂的稳定性2

C（µg/mL） 88.6
问：①该注射剂按几级反应分解？ ②半衰期多少日？ ③求该成分初始浓度是多少？
准确性

n越大，即试验温度越多，则回归估计 精度越高。有人已经证明三个温度比四 个温度准确性差很多。 加速温度离室温越远即温度越高、准确 性越差。

经典恒温法预测有效期步骤
恒温加速试验 各温度T的k 室温k logC~kt logk~1/T t 0.9＝0.1054/k
室温t0.9
2、简化法
(1) t 0.9法 (2) 初均速法 (3) 温度指数法 (4) 温度系数法（Q10法） (5) 单测点法（Kennon 法） (6) 活化能估算法
pH
2.1 2.3 2.58 3.2 3.5 4.16 4.58 4.98 5.8 6.75
澄清度观察结果
浑浊，有沉淀析出 浑浊，有沉淀析出 微浊，不足1天析出沉淀 澄清，7天后析出沉淀 澄清，1个月内无沉淀 澄清，1个月内无沉淀 澄清，2个月内无沉淀 澄清，2个月内无沉淀 澄清，2个月内无沉淀 微浊
（三）经验法
美国FDA规定: “固体剂型在温度40℃、相对湿度75%的条件 下加速试验3个月，如果规定的质量指标仍在 所要求的范围内，则此产品有效期可定2年”。 若试验6个月，质量合乎要求，则认为与室温 有效期3年相当。
（四）化学动力学简介

热：由于多数药物的降解速度随温度的升高 而显著加快，所以通常在较高温度下进行。 光：若光对降解速度有显著影响，则可以在 强光照射下进行耐光性加速试验。 最终目的：短时间内确定制剂的稳定性。
11
12
7.5
8.31
浑浊
浑浊
乙醇含量对澄清度的影响
实验序号 含醇量（%） 1
2 3
显微镜观察结果 有很多悬浮的油珠和絮状 的不溶物
同上 同上
澄清度观察结果 浑浊
浑浊 浑浊
41.4
42.7 43.4
4
5 6 7 8 9
44.5
45.7 46.7 47.4 48 49.8
发现油珠和杂质
未发现任何现象 同上 同上 同上 同上
dc / dt kc
k称为反应速度常数，是特定 条件下（当反应物浓度等于1 摩尔浓度时）的反应速度。
n
C为反应物 浓度
零级反应 Zero order reaction
n＝0
dc 0 Kc K dt
c kt co
反应速度与反应物的浓度无关。
零级反应

如：化合物的光解反应、混悬液中药物的降 解。
0.9603
4.1667
6.6667 0.9460
-0.61979
-0.82391
0.9886
图解法求算某药物的K值
0 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 小时（h） 5 10 15 20
logC
0.82 (0.32) 斜率＝ 16 4
-0.8 -1.0 回归计算:logC= -0.0407t - 0.1611 图解法求算某药物的k值
反应级数 浓度与时间的关系
n＝0 n＝1
c kt co
lnC = -kt + lnC0
k log C t log Co 2.303
n＝2
1/ C kt 1/ Co
反应级数的确定
预测药剂稳定性，须先了解反应级数 图解法（或回归法）

将t-C的实验数据，以t对f(c)作图或直线
k20
log k 4283 .11 / T 9.9108
k20℃＝1.963×10-5（h-1）
t
20o C 0.9
0.1054 223 日 5 1.963 10

某中药注射剂中药成分按下列速度分解
t（月）
3
6 44.29
9 22.15
12 11.08
15 5.54
二级反应
t1/2＝1／(kC0)
1/C
t0.9＝1／(9kC0)
1/C0 t
一级反应 First order reaction
n＝1 反应速度与反应物的浓度一次方成正比。

-dc/dt=kC lnC = -kt + lnC0
换算成常用对数，得C与t的关系式为：
k log C t log Co 2.303

银黄口服液的稳定性考察
不同放置时间样品含量测定mg/ml
批号 绿原酸 1天 黄芩甙 6 个 12 个 18 个 24 个 30 个 36 个 1 天 月 月 月 月 月 月 6 个 12 个 18 个 24 个 30 个 36 个 月 月 月 月 月 月
930422-1 11.92 11.85 11.80 11.66 11.60 11.56 11.52 23.00 23.02 23.00 22.96 22.95 22.90 22.88 930926-3 11.22 11.18 11.12 11.00 11.04 11.00 10.82 22.46 22.42 22.42 22.40 22.38 22.38 22.35 931007-1 11.66 11.60 11.50 11.45 11.29 11.23 11.08 22.68 22.67 22.66 22.65 22.64 22.60 22.49 931007-3 11.39 11.32 11.26 11.20 11.18 11.16 11.00 22.56 22.58 22.55 22.50 22.50 22.46 22.45 931116-1 11.50 11.42 11.34 11.28 11.20 11.16 11.10 23.16 23.10 22.90 22.89 22.50 22.50 22.46
第二十一章 中药制剂的稳定性2
Stability of Chinese Herbal Preparations
大纲要求
掌握中药制剂稳定性的考察方法及有效期的 含义和计算方法； 了解包装材料与制剂稳定性的关系。

第三节 中药制剂的稳定性考察方法
一、中药制剂稳定性考察项目 二、中药制剂稳定性考察方法 三、中药制剂稳定性试验应注意的问题
静置时间对澄清度的影响
试验 静置时间 澄清度观察结果 序号 （日） 1 3 浑浊 2 4 浑浊 3 5 浑浊 4 6 微浊 5 7 澄清，1 个月后析出沉淀 6 10 澄清，2个月内无沉淀析出 7 14 澄清，同上 8 21 澄清，同上
酸碱度对澄清度的影响
实验序号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
化学动力学简介
药物的分解反应以一级反应多见。也有零级、 二级及其他级数 预测中药制剂的稳定性。首先确定降解反应 的级数，然后求出反应速度常数K值，进而 确定反应速度方程，计算出t0.9

一、稳定性考察项目
质量标准中的性状、检查、鉴别、含量测定项目 注射剂 性状、鉴别、澄明度、pH、无菌、热原、溶 血、刺激性、含量测定 合剂 性状、鉴别、澄明度、相对密度、pH值、含 口服液 量测定、卫生学检查 片剂 性状、鉴别、硬度、崩解时限、含量测定、 卫生学检查 颗粒剂 性状（吸潮、软化）、鉴别、水分、粒度检 查、含量测定、卫生学检查
K 1 .723 10 3 ( h 1 )
r 0 . 9993
1.9962 k 99.12 log C t Co 12 68.49 95.11 log1.9782 24 64.92 303 90.15 1.955 2. 48 85 59.64 82.82 1.9181 72.01 100 2 logC = 0-0.0007483 t 97.79 + 1.9994 3 70.42 1.9903 2 = 0.9986 68.51 6 95.14 1.9784 R 12 24 95 0 2 4 8 12 65.09 58.5 72.01 71.49 67.33 63.06 57.96 90.39 81.24 100 99.28 93.5 87.57 80.49 1.9561 1.9098 2 1.9969 1.9708


相关概念
反应速度Ｖ：系指单位时间、单位体积中反 应物下降的量。 半衰期t 1/2：药物的量（或浓度）下降一半所 需要的时间。 有效期t 0.9：一般规定，于25℃（或20℃） 药物的量（或浓度）下降10％所需要的时间。 又叫贮存期。

浓度与反应级数
dc/dt为反应速度，也常称 为反应瞬时速度，即当dt趋 向零时反应物浓度的改变。 n是反 应级数
举例
雷公藤甲素注射液稳定性预测

雷公藤甲素注射液在各温度下的水解试验数据
取样时间 温度（℃） 65 （h） 0 12 24 48 96 75 0 6 含量（ug） 72.01 70.46 68.72 66.36 60.93 72.01 71.38 相对浓度 C（%） 100 97.85 95.43 92.15 84.61 100 对数浓度 logC 2 1.9905 1.9797 1.9645 1.9274 2 回归结果
一级反应
logC logC0
0 .693 t1 K 2
t 0 .9
t
0 .1054 K
有效期的计算

即：C=90%C0时，则 t 0.9＝ 2.303 log(C0/C)/k＝0.1054/k

可见：一级反应的有效期与制剂中药物的初 浓度无关，而与速度常数k值呈反比关系，即 k值愈大，t 0.9值愈小，制剂的稳定性愈差。
二、中药制剂稳定性考核的方法
处方工艺剂型：比较试验法 成品：

留样观察法（长期试验法）
经验法
化学动力学法（加速试验法）
（一）比较试验法

是单项因素考察法

适用于筛选处方组成和制备工艺的研究
例 影响藿香正气水澄清度的因素考察
藿香正气水澄清度的因素考察
（1） 静置时间 对澄清度的影响 （2） 酸碱度 对澄清度的影响 （3） 含醇量 对澄清度的影响
K 4.077 10 3 ( h 1 ) r 0 . 9942
K 8 .714 10 3 ( h 1 ) r 0 . 9998
log k 4283 .11 / T 9.9108
20
1.9424 1.9057
K 1 .879 10 2 ( h 1 ) r 0 . 9918
＝-0.0417 k ＝ 斜率×（ -2.303） ＝ 0.0958（小时-1）Biblioteka （五）化学动力学法测定有效期
室温t0.9 各温度T的k t 0.9＝0.1054/k logC~kt 室温k logk~1/T
恒温加速试验

经典恒温法 台阶型变温法


简化法 经验法
两个公式
Arrhenius公式 lnk=lnA-E/RT
C C0
t
半衰期、有效期计算

t1/2＝(Ｃ0-Ｃ0 /2)／k=Ｃ0 /2k t0.9= (Ｃ0-0.9Ｃ0 )／k =0.1Ｃ0／K

二级反应 Second order reaction
n＝2
dc 2 Kc dt
1/ C kt 1/ Co
反应速度与反应物浓度的二次方成正比。
Logk logC
E 1 log k log A 2.303 R T
一级反应公式：lnC=lnC0-kt (同温)
k log C t log Co 2.303
1/T, t
1、经典恒温法
稳定性试验与有效期计算步骤 （1） 进行加速试验：3~5个温度×4~5个时间 （2） 确定反应级数：logC - t 作图 （3） 求各试验温度时的k值： k＝2.303×斜率 （4） 以logk对1/T作图： （5） 求室温（20℃）时的k值： （6） 求室温时的有效期t0.9： t0.9=0.1054/k
微浊
澄清，50日后析出沉淀 澄清，3个月内无沉淀 析出 同上 同上 同上
10
51
同上
同上
（二）留样观察法（长期试验法）


方法是将样品置放于室温或分别置放于 3～5℃、20～ 25℃、33～37℃的恒温箱中，按剂型要求，定期检查有 关的稳定性指标，逐项记录结果。 初步稳定性：0，1，2，3，6个月； 中药新药稳定性：0，3，6，9，12，18，24个月 鉴于包装容器、贮存条件能影响制剂的稳定性，留样观 察试验应与商品包装、贮存条件一致。
回归。 若t对 C 作图得一直线，为零级反应； t对logC作图得一直线，为一级反应； t对1/C 作图得一直线，为二级反应。
实验法:确定反应级数
t 4 8 C 0.48 0.31 1/C
2.0833 3.2258
logC -0.31876 -0.50864
12
16
R2
0.24
0.15