美罗华(利妥昔单抗)

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利妥昔单抗：
• 人鼠嵌合性单克隆抗体，可与胸腺、脾脏、外周血和淋巴结的B淋巴 ຫໍສະໝຸດ Baidu胞上的CD20特异性结合，从而引起B细胞溶解。
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结构
• 由鼠抗CD20单克隆抗体的 可变区Fab和人IgG1抗体恒 定区Fc片段构成
• 人源性区域可以介导正常的 宿主效应功能
Smith M R. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance.[J]. Oncogene, 2003, 22(47):7359-7368.
美罗华 （利妥昔单抗）
Mabthera （Rituximab）
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B细胞的产生、激活和分化：
1.骨髓中产生各种淋巴细胞的祖细胞、前体细胞 2.在抗原刺激和Th细胞辅助下B细胞被激活，进一步分化为分泌抗体的浆细胞或记忆细胞 3.淋巴结是成熟B细胞的主要定居部位
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CD（cluster of differentiation，分化群 ）
• 白细胞分化抗原：血细胞在分化 成熟为不同谱系、不同阶段及细 胞活化过程中出现或消失的细胞 表面标记分子
• CD：应用以单克隆抗体鉴定为 主的方法，将来自不同实验室的 单克隆抗体所识别的同一分化抗 原归为一个分化群。
• CD20：表达于除浆细胞外的发 育分化各阶段的B细胞，可能通 过调节跨膜钙离子流动直接对B 细胞起作用，在B细胞增殖分化 中有重要调节作用。
杀伤细胞、单核细胞通过其Fc受体与RTX的Fc段结合而聚集，诱导CD20+B淋巴细胞溶解。
• Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) is believed to be the most
important mechanism
Vital E. Rituximab[M]. Springer Healthcare Ltd. 2015.
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适应症
➢说明书： • 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B 细
胞非霍奇金淋巴瘤） • CD20 阳性弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 • 类风湿性关节炎 • 血管炎肉芽肿（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA） ➢其他（Off-Lable）：抗体介导的心脏移植排斥反应、ITP、LN、TTP（
应、ABO血型不合移植的诱导和脱敏治疗）
Tullus K, Marks S D. Indications for use and safety of rituximab in childhood renal diseases[J]. Pediatric Nephrology, 2013
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RTX治疗机制
➢因造血干细胞和浆细胞不表达CD20，因此美罗华是靶向治疗B 淋巴细胞恶性肿瘤的理想药物
➢但在一些自身免疫疾病的治疗中，浆细胞和其产生的抗体在导 致炎症反应中起着重要作用，美罗华的具体疗效仍未明确
➢过去认为PNS中的微小病变和FSGS是一种T淋巴细胞功能紊乱 导致的疾病，但最近研究表明B淋巴细胞也起重要作用
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Later models emphasize the nonantibody roles of B B淋巴细胞不仅通过产生抗体起到免疫调节作用，而且可与T淋巴细胞相互 作用产生细胞因子，起到抗原提呈和调节免疫的作用。
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治疗难治性NS的可能机制
➢RTX通过清除B淋巴细胞，一方面减少抗体的产生，另一方面减轻B淋巴 细胞与其他免疫细胞如T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞的相互作用来 发挥其效应
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儿童肾病综合征
激素耐药相关报道
激素依赖及频复发相关报道
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相关报道
• 2010年Gulati等报道，24例SDNS患儿激素诱导缓解后，给予RTX每周 375 mg／m2，2周；
• RTX治疗后口服激素1.50 mg/kg，隔日 2周→1.0mg/kg，隔日 4周 →0.75 mg/kg，隔日 4周→0.5 mg/kg，隔日；在RTX治疗后3个月钙调 磷酸酶抑制剂减掉50％，6个月时停药
获得性）、儿童自身免疫性溶血性贫血、Burkitt淋巴瘤、慢性移植物抗 宿主病、特发性膜性肾病、肾病综合征、FSGS、寻常天疱疮、移植后淋 巴细胞增生性疾病、脾边缘区淋巴瘤、巨球蛋白血症
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儿童肾脏疾病中的应用
• 系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎 • ANCA相关性血管炎 • 肾病综合征（激素依赖、频复发、激素耐药、移植后复发） • 肾移植（移植后淋巴细胞增生性疾病 PTLD、抗体介导的排斥反
• 随访12个月时：20/24例(83．3％)缓解，激素减至0.3~0.5 mg/kg，隔 日;12个月期间复发次数较治疗前明显减少[治疗前(4.0±0.4)次/(人·年) 治 疗后(0.2±0.3)次/(人·年)，P=0.000]
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相关报道
• 2012年Kemper等报道，37例SDNS患儿，每周375 mg/m2，1~4个疗 程；
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Mechanisms of B-cell killing
1.补体介导的细胞毒性作用：RTX与B淋巴细胞表面CD20抗原结合并与补体C1q结合，激活补体
级联反应形成膜攻击复合物；
2.直接诱导B淋巴细胞的凋亡：启动Caspase-3介导的信号转导通路诱导细胞凋亡;
3.抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用：RTX与B淋巴细胞表面CD20抗原结合，巨噬细胞、自然
• 35例(94．5％)在RTX治疗后1.3(0.37～6.00)个月停用激素，22例患儿停 用免疫抑制剂；
• 在12个月时26/37例(70．3％)患儿持续缓解； • 复发率为24/37例(64．8％)，复发的时间为5.2～64.1个月，平均9.6个
• 免疫球蛋白吸附疗法治疗FSGS患儿，可以明显减轻尿蛋白 • MCD患儿中可溶性CD23(B淋巴细胞活化标志物)和CD25(T淋巴细胞活化
标志物)均升高 • 有研究表明CD20也在T淋巴细胞表面表达 • 发现RTX还可以直接与足细胞结合，通过与足细胞表达的鞘磷脂磷酸二酯
酶酸样3b蛋白(SMPDL一3b)相互作用，稳定足细胞骨架，防止细胞凋亡