对乙酰氨基酚的合成路线1六班第二大组
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。
制备方法
1以硝基苯为原料 在浓硫酸和十六烷基三甲基氯化铵的条件下，以 Pd/C为催化剂，将硝基苯催化氢化为对氨基酚。对 氨基酚不经分离，直接乙酰化合成对乙酰氨基酚，
收率64.3%。 优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始 原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚 可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。 浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应，使Pd/C催 化剂失活，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易
图1 固定床试验流程 1—H2, 2—压力表, 3—稳压阀, 4—油浴预热 器, 5—计量泵, 6—5%PNP液, 7—Pd/C催化 剂, 8—填料, 9—热电偶, 10—冷凝器, 11—气 液分离器, 12—流量计, 13—湿式流量计, 14—
样品, 15—尾气
结果与讨
2. 1 反应温度的影响 在PNP质量分数5. 0%、Ac2O与PNP摩尔比1. 2～1. 4、 氢压1. 0MPa、液时空速0. 50/h、氢液比15和催化剂0. 5g等反应条件下, 考察了反应温度对合成APAP的影响。 结果如图2所示。随着反应温度的升高,PNP的转化率和 APAP的选择性都上升。在140°C时, PNP的转化率近 100%, 说明PNP在140°C时能完全氢化, 对酰化反应则温 度较高为好。对于APAP选择性, 60～140°C时上升较 快,140°C以上时上升较慢, 160°C时达98%, 再升高温 度,APAP选择性升高也有限, 且高温下杂质增多, 影响 APAP质量。因此, 总反应的合适温度范围为160～180°C。
1. 05g/mL, 分析纯; 无水乙醇, 分析纯; 电 解 氢; Pd/C催化剂, 颗粒大小0. 8×0.
8mm, 自制。
实验装置流程
固定床反应器用不锈钢管制造, 规格Á6 ×200mm; 内装Pd/C催化剂0. 5g, 催化剂 床层高约50mm; 反应器床层用外加热带加 热, 用热电偶和可控硅直接测定与控制反应 温度。 流程如图1所示: 按一定比例用醋酸将 对硝基酚溶解, 再与醋酐混合配成原料液。开 启高压计量泵输送料液, 同时通入氢气, 经混 合、油浴预热后进入固定床反应器。待反应稳 定后, 产物经冷却、气液分离后取样分析。收 集的产物经结晶、热水溶解、活性碳吸附、重 结晶、干燥等精制后得到对乙酰氨基酚成品
醋酐用量的影响
醋酐用量对酰化反应有直接影响, 从反应方程式计量来看, 醋酐用量
至少要与原料对硝基酚的摩尔数相等PNP质量分数5. 0%、反应温
度160°C、氢压1. 0MPa、液空速0. 5/h、氢液比15和催化剂0. 5g
等条件下, 试验结果如表1所示:
表1 醋酐用量的影响
Ac2O与PNP摩尔比 PNP转化率/% APAP选择性/%
基酚的方法。
我们组所确定的合成路线 是以对硝基苯酚为原料 来合成对乙酰氨基酚
合成路线
Pd/C
C6H4(NO2) (OH)+H2→C6H4(NH2) (OH)+H2O
C6H4(NH2) (OH)+ (CH3CO)2COH3→COCO6HH4(NHCOCH3) (OH
+CH3COOH
“一步法”将催化氢化与酰化合为一步, 没有中间体对氨基酚的分离问题, 消除了对 氨基酚的氧化, 提高了产品质量和收率, 污染 小, 生产成本低及适合于大规模生产等, 是目 前国内外大力提倡的对乙酰氨基酚的合成方 法。“一步法”合成APAP, 国内外学者对间 歇 法和搅拌釜连续法研究较多
生化六班第二大组
李畅 李梦云 路迪 杜贝 李亚翠 康杰利 韩依序 李娇茹 杜晓冰
彭鑫
简介
对乙酰氨基酚，分子式C8H9NO2，通常为白色结晶 性粉末，有解热镇痛作用，用于感冒发烧、关节痛 、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。它是最 常用的非甾体抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹 林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙 酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用
先将对羟基苯乙酮肟化，再经Beckmarm重排制 得对乙酰氨基酚。刘宁等用此法将对羟基苯乙酮肟 化后得对羟基苯乙酮肟，收率93.5%，然后用HB分 子筛作为催化剂，以丙酮为溶剂，重排得对乙酰氨 基酚，产率81.2%。Ghiaci等以丙酮为重排反应溶 剂，用A1-MCM-41分子筛作为重排反应催化剂，催
羧酸类药物的病人。
性质
白色片状晶体。有强还原性，易被空气中的氧所氧化。遇光 和在空气中颜色变灰褐。熔点186℃（分解）。稍溶于水和 乙醇，几乎不溶于苯和氯仿，溶于碱液后很快地变褐色。与 无机酸作用时生成易溶于水的盐。盐酸对氨基苯酚是白色结 晶性粉末。熔点306℃（分解）。易溶于水，也溶于乙醇。 都用于制造偶氮染料和硫化染料等，并用作毛皮染料（毛皮 棕P）、显像剂。由对亚硝基苯酚或对硝基苯酚还原而制得
。由于固定床连续法不存在催化剂分离问题, 杂质少, 反应产物易精制, 工艺条件易于控制 等优点, 本文采用固定床反应器, 研究了催化 氢化、酰化“一步法”连续合成APAP的工 艺条件
试验原料： 对硝基酚(PNP), 分析纯; 醋酐(Ac2O), 密度1. 082g/mL, 分析纯; 冰醋酸, 密度
通过上述分析，对乙酰氨基酚的5种合成法各有优 缺点，从原料来源、价格、安全生产、环保、反应 条件、反应步骤及总收率等方面综合考虑，以对硝 基酚为原料，Pd.La/C为催化剂，“一锅煮”法合成 对乙酰氨基酚的方法，具有生产工序少，产率高， 能源节省，生产成本低，污染小等特点。此法符合 当前可持续发展战略，是值得推广的合成对乙酰氨
3以对氨基酚为原料
以对氨基苯酚和乙酸酐为原料，以锌粉为抗氧化 剂，以活性炭为脱色剂，以稀乙酸为反应介质，采
用微波辐射技术合成对乙酰氨基酚，产率可达 81.2%。
微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿 过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加 热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解
。
4以对羟基苯乙酮为原料
1. 0∶1
95. 40
78. 41
ห้องสมุดไป่ตู้
1. 1∶1
100
92. 74
1. 2∶1
100
96. 76
1. 3∶1
100
98. 02
1. 4∶1
100
98. 21
从表1可看出,Ac2O与PNP的摩尔比为1. 0时, PNP的转化率较
低,APAP的选择性也较低; 当Ac2O与PNP摩尔比大于1. 0时, PNP转
燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。
现如今国内情况
目前国内以对硝基氯苯水解得到对硝基酚，经铁屑 还原制得对氨基酚，用醋酐酰化获得对乙酰氨基酚 。虽然技术成熟，工艺简单，但产品收率低，质量 较差，毒性大，成本高。生产过程中产生大量含酚
含胺的铁泥和污水，严重污染环境。
2以对硝基酚为原料
在醋酐和醋酸的混合液中，用0.05%～0.5%Pd/C为 催化剂，将对硝基酚催化加氢制成对氨基酚，直接将 对氨基酚乙酰化合成对乙酰氨基酚，总收率达75%～
化剂中磷酸含量30%时产率达最高值.
5 以苯酚为原料
以苯酚为原料，经乙酰化、Fries重排、肟化、 Beckmann重排合成对乙酰氨基酚，收率分别为
82%，68.6%，92.5%，50.5%。 优点：原料易得，价格低廉，污染较小；缺点：反 应步骤多，原料、试剂品种多，致后处理繁琐，总
收率太低(以苯酚计 82%×68.6%×92.5%×50.5%=26.3%)。
100%。
用Pd/C为催化剂，采用固定床“一步法”连续合成对 乙酰氨基酚，对硝基酚转化率为100%，对乙酰氨基
酚选择性达95%以上。
以对硝基酚为原料，Pd/C催化加氢酰化一步合成 对乙酰氨基酚，最佳溶剂为醋酸，用量为对硝基酚的 2～5倍，对乙酰氨基酚收率可达95%。将催化剂改为
Pd—La/c后，对乙酰氨基酚收率达到97%。
化率均达100%, 且APAP的选择性均较高。因此醋酐须适度过量, 这
样既可使转化的氨基酚完全酰化, 又能带走反应放出的大部分热量,
有利于保持温度稳定,减少副产物的生成。但从成本考虑,Ac2O与
PNP的摩尔比取1. 2～1. 4为最佳。
制备方法
1以硝基苯为原料 在浓硫酸和十六烷基三甲基氯化铵的条件下，以 Pd/C为催化剂，将硝基苯催化氢化为对氨基酚。对 氨基酚不经分离，直接乙酰化合成对乙酰氨基酚，
收率64.3%。 优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始 原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚 可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。 浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应，使Pd/C催 化剂失活，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易
图1 固定床试验流程 1—H2, 2—压力表, 3—稳压阀, 4—油浴预热 器, 5—计量泵, 6—5%PNP液, 7—Pd/C催化 剂, 8—填料, 9—热电偶, 10—冷凝器, 11—气 液分离器, 12—流量计, 13—湿式流量计, 14—
样品, 15—尾气
结果与讨
2. 1 反应温度的影响 在PNP质量分数5. 0%、Ac2O与PNP摩尔比1. 2～1. 4、 氢压1. 0MPa、液时空速0. 50/h、氢液比15和催化剂0. 5g等反应条件下, 考察了反应温度对合成APAP的影响。 结果如图2所示。随着反应温度的升高,PNP的转化率和 APAP的选择性都上升。在140°C时, PNP的转化率近 100%, 说明PNP在140°C时能完全氢化, 对酰化反应则温 度较高为好。对于APAP选择性, 60～140°C时上升较 快,140°C以上时上升较慢, 160°C时达98%, 再升高温 度,APAP选择性升高也有限, 且高温下杂质增多, 影响 APAP质量。因此, 总反应的合适温度范围为160～180°C。
1. 05g/mL, 分析纯; 无水乙醇, 分析纯; 电 解 氢; Pd/C催化剂, 颗粒大小0. 8×0.
8mm, 自制。
实验装置流程
固定床反应器用不锈钢管制造, 规格Á6 ×200mm; 内装Pd/C催化剂0. 5g, 催化剂 床层高约50mm; 反应器床层用外加热带加 热, 用热电偶和可控硅直接测定与控制反应 温度。 流程如图1所示: 按一定比例用醋酸将 对硝基酚溶解, 再与醋酐混合配成原料液。开 启高压计量泵输送料液, 同时通入氢气, 经混 合、油浴预热后进入固定床反应器。待反应稳 定后, 产物经冷却、气液分离后取样分析。收 集的产物经结晶、热水溶解、活性碳吸附、重 结晶、干燥等精制后得到对乙酰氨基酚成品
醋酐用量的影响
醋酐用量对酰化反应有直接影响, 从反应方程式计量来看, 醋酐用量
至少要与原料对硝基酚的摩尔数相等PNP质量分数5. 0%、反应温
度160°C、氢压1. 0MPa、液空速0. 5/h、氢液比15和催化剂0. 5g
等条件下, 试验结果如表1所示:
表1 醋酐用量的影响
Ac2O与PNP摩尔比 PNP转化率/% APAP选择性/%
基酚的方法。
我们组所确定的合成路线 是以对硝基苯酚为原料 来合成对乙酰氨基酚
合成路线
Pd/C
C6H4(NO2) (OH)+H2→C6H4(NH2) (OH)+H2O
C6H4(NH2) (OH)+ (CH3CO)2COH3→COCO6HH4(NHCOCH3) (OH
+CH3COOH
“一步法”将催化氢化与酰化合为一步, 没有中间体对氨基酚的分离问题, 消除了对 氨基酚的氧化, 提高了产品质量和收率, 污染 小, 生产成本低及适合于大规模生产等, 是目 前国内外大力提倡的对乙酰氨基酚的合成方 法。“一步法”合成APAP, 国内外学者对间 歇 法和搅拌釜连续法研究较多
生化六班第二大组
李畅 李梦云 路迪 杜贝 李亚翠 康杰利 韩依序 李娇茹 杜晓冰
彭鑫
简介
对乙酰氨基酚，分子式C8H9NO2，通常为白色结晶 性粉末，有解热镇痛作用，用于感冒发烧、关节痛 、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。它是最 常用的非甾体抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹 林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙 酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用
先将对羟基苯乙酮肟化，再经Beckmarm重排制 得对乙酰氨基酚。刘宁等用此法将对羟基苯乙酮肟 化后得对羟基苯乙酮肟，收率93.5%，然后用HB分 子筛作为催化剂，以丙酮为溶剂，重排得对乙酰氨 基酚，产率81.2%。Ghiaci等以丙酮为重排反应溶 剂，用A1-MCM-41分子筛作为重排反应催化剂，催
羧酸类药物的病人。
性质
白色片状晶体。有强还原性，易被空气中的氧所氧化。遇光 和在空气中颜色变灰褐。熔点186℃（分解）。稍溶于水和 乙醇，几乎不溶于苯和氯仿，溶于碱液后很快地变褐色。与 无机酸作用时生成易溶于水的盐。盐酸对氨基苯酚是白色结 晶性粉末。熔点306℃（分解）。易溶于水，也溶于乙醇。 都用于制造偶氮染料和硫化染料等，并用作毛皮染料（毛皮 棕P）、显像剂。由对亚硝基苯酚或对硝基苯酚还原而制得
。由于固定床连续法不存在催化剂分离问题, 杂质少, 反应产物易精制, 工艺条件易于控制 等优点, 本文采用固定床反应器, 研究了催化 氢化、酰化“一步法”连续合成APAP的工 艺条件
试验原料： 对硝基酚(PNP), 分析纯; 醋酐(Ac2O), 密度1. 082g/mL, 分析纯; 冰醋酸, 密度
通过上述分析，对乙酰氨基酚的5种合成法各有优 缺点，从原料来源、价格、安全生产、环保、反应 条件、反应步骤及总收率等方面综合考虑，以对硝 基酚为原料，Pd.La/C为催化剂，“一锅煮”法合成 对乙酰氨基酚的方法，具有生产工序少，产率高， 能源节省，生产成本低，污染小等特点。此法符合 当前可持续发展战略，是值得推广的合成对乙酰氨
3以对氨基酚为原料
以对氨基苯酚和乙酸酐为原料，以锌粉为抗氧化 剂，以活性炭为脱色剂，以稀乙酸为反应介质，采
用微波辐射技术合成对乙酰氨基酚，产率可达 81.2%。
微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿 过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加 热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解
。
4以对羟基苯乙酮为原料
1. 0∶1
95. 40
78. 41
ห้องสมุดไป่ตู้
1. 1∶1
100
92. 74
1. 2∶1
100
96. 76
1. 3∶1
100
98. 02
1. 4∶1
100
98. 21
从表1可看出,Ac2O与PNP的摩尔比为1. 0时, PNP的转化率较
低,APAP的选择性也较低; 当Ac2O与PNP摩尔比大于1. 0时, PNP转
燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。
现如今国内情况
目前国内以对硝基氯苯水解得到对硝基酚，经铁屑 还原制得对氨基酚，用醋酐酰化获得对乙酰氨基酚 。虽然技术成熟，工艺简单，但产品收率低，质量 较差，毒性大，成本高。生产过程中产生大量含酚
含胺的铁泥和污水，严重污染环境。
2以对硝基酚为原料
在醋酐和醋酸的混合液中，用0.05%～0.5%Pd/C为 催化剂，将对硝基酚催化加氢制成对氨基酚，直接将 对氨基酚乙酰化合成对乙酰氨基酚，总收率达75%～
化剂中磷酸含量30%时产率达最高值.
5 以苯酚为原料
以苯酚为原料，经乙酰化、Fries重排、肟化、 Beckmann重排合成对乙酰氨基酚，收率分别为
82%，68.6%，92.5%，50.5%。 优点：原料易得，价格低廉，污染较小；缺点：反 应步骤多，原料、试剂品种多，致后处理繁琐，总
收率太低(以苯酚计 82%×68.6%×92.5%×50.5%=26.3%)。
100%。
用Pd/C为催化剂，采用固定床“一步法”连续合成对 乙酰氨基酚，对硝基酚转化率为100%，对乙酰氨基
酚选择性达95%以上。
以对硝基酚为原料，Pd/C催化加氢酰化一步合成 对乙酰氨基酚，最佳溶剂为醋酸，用量为对硝基酚的 2～5倍，对乙酰氨基酚收率可达95%。将催化剂改为
Pd—La/c后，对乙酰氨基酚收率达到97%。
化率均达100%, 且APAP的选择性均较高。因此醋酐须适度过量, 这
样既可使转化的氨基酚完全酰化, 又能带走反应放出的大部分热量,
有利于保持温度稳定,减少副产物的生成。但从成本考虑,Ac2O与
PNP的摩尔比取1. 2～1. 4为最佳。