阿司匹林的合成及其制剂的制备和检验

阿司匹林的合成及其制剂的制备和检验

一、实验目的和任务

1.学习酰化反应及乙酰化物的制备原理及方法，了解有关药物制备的知识；

2.复习减压过滤、重结晶和测熔点的操作。

3.掌握片剂的制备过程和片剂质量检查的操作方法。

4.了解压片机、包衣机等制药设备的性能和使用方法。

二、实验原理介绍

阿司匹林（学名乙酰水杨酸）为白色针状或片状晶体，能溶解于温水之中，口服后在肠内开始分解为水杨酸、有退热止痛作用。通常由水杨酸和醋酐在浓硫酸催化下酰化制取乙酰水杨酸。水杨酸具有酚羟基，能与三氯化铁试剂呈现颜色反应，此性质可作为阿司匹林的纯度检验。

三、实验设备介绍

1、器材

锥形瓶（100mL，干燥），量筒（10mL，100mL，干燥），100℃温度计，短颈漏斗，减压过滤装置，大烧杯，电热套，试管、压片机、包衣机。

2、药品

浓硫酸，95%乙醇，固体水杨酸，醋酐，三氯化铁溶液，乙酰水杨酸，淀粉，酒石酸或枸橼酸，10％淀粉浆，滑石粉。

四、实验内容和步骤

1、乙酰水杨酸合成

⑴制备方法

在干燥的125mL 锥形瓶里加入2.0g 水杨酸和4.0mL 醋酐，摇匀。向混合物中加入3 滴浓硫酸搅匀。反应开始时会放热。若烧瓶不变热，再向混合物中加1 滴浓硫酸。当感觉到热效应时，将反应混合物放到70℃的水浴中加热5～10min，使其反应完全。冷却锥形瓶并加入40mL 水。搅拌混合物至有固体生成并很好地分散在整个液体中，抽滤，并用少量冷水冲洗，抽干得粗乙酰水杨酸。

⑵粗品的重结晶

将粗制乙酰水杨酸放入锥形瓶中，再加入3～4mL 95%乙醇于水浴上加热片刻④，若仍未溶解完全，可再补加适量乙醇使其溶解⑤，趁热过滤，在滤液中加入2.5 倍（约8～10mL 的热水），冷却后析出白色结晶。减压过滤，抽干。称重，计算产率，进行如下实验以检验产品纯度。

⑶产物分析

①在一支试管中放入少许乙酰水杨酸，加水溶解，滴入 1 滴三氯化铁溶液。结果如何？用水杨酸重做此实验，结果如何？

②测定所合成乙酰水杨酸的熔点。

③含量测定: 取少量重结晶后的乙酰水杨酸，研细，精密称取适量(约相当于乙酰水杨酸

0.3g)，置于锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，振摇，使乙酰水杨酸溶解，加酚酞指示液3 滴，滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液 (0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15 分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸液(0.05mol/L)滴定, 并将滴定的结果用空白试验校正，即得。每1ml 的氢氧化钠液(0.1mol/L)相当于18.02mg 的乙酰水杨酸。

2、阿西匹林片剂的制备

⑴配方（100 片量）乙酰水杨酸30.0g 淀粉3.0g 酒石酸或枸橼酸0.158g 10％淀粉浆适量滑石粉1.5g ⑵制备工艺片剂的制备方法有湿颗粒法、粉末直接压片法和其他方法。本实验

采用湿颗粒法压片，即将药物粉碎过筛后与粘合剂混合均匀制成软材，再制成湿粒，经过干燥、整粒，然后加入崩解剂、润滑剂混合均匀后压片。具体操作如下：① 10％淀粉浆的制备：将酒0.158g 石酸或枸橼酸溶于约100mI 蒸馏水，再加淀粉约10g 分散均匀，加热，并不断搅拌，使其成透明糊状，制成l0％淀粉浆约100 ml。②制粒压片：取乙酰水杨酸细粉30.0g 与淀粉3.0g 混合均匀，加l0％淀粉浆适量制成软材，过16 目筛制粒，将湿粒于40～60℃干燥，整粒，与滑石粉混匀后测含量，以直径8mm 冲模压片。

⑶片剂质量检验

①感官检查：药片的外观应完整光洁，色泽均匀。

②片剂重量差异：片剂重量差异的限度，根据1995 年版中国药典规定如下：检查方法：取药片20 片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度的药片不得多于2 片，并不得有1 片超出限度1 倍。

③崩解时限：崩解是指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。采用的检查仪器是升降式崩解仪，主要结构为一个能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。检查方法：将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml 的烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37+1℃的水，调节水位高度片剂的平均重量重量差异限度 0.3g 以下+7.5% 0.3g 或0.3g 以上+5.0% 使吊篮上升时筛网在水面下25mm 处。取药片6 片，分别置于上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片应在15 分钟内全部崩解。如有1 片崩解不完全，应另取6 片，按上述方法复试，均应符合规定。

五、注意事项和要求

1．水杨酸形成分子内氢键，阻碍酚羟基酰化作用。水杨酸与酸酐直接作用须加热至150～160℃才能生成乙酰水杨酸，如果加入浓硫酸（或磷酸），氢键被破坏，酰化作用可在较低温度下进行，同时副产物大大减少。

2．水杨酸应当是完全干燥的，可在烘箱中105℃下干燥1 小时。

3．醋酸酐应重新蒸馏，收集139～140℃馏分。

4．重结晶时不宜长时间加热，因为在此条件下乙酰水杨酸容易水解。

5．加入乙醇的量应恰好使沉淀溶解。若乙醇过量则很难析出结晶。

6．乙酰水杨酸在润湿状态下遇铁器易变色，显淡红色。因此，宜尽量避免铁器，如过筛时宜用尼龙筛网。并宜迅速干燥。

7．在实验室中配制淀粉浆，若用直火，需不停搅拌，防止焦化而使压片时片面产生黑点。浆的糊化程度以呈乳白色为宜，制粒干燥后，颗粒不易松散。加浆的温度，以温浆为宜，温度太高不利药物稳定，并易使崩解剂淀粉糊化而降低崩解作用；太低不易分散均匀。

8．压片过程中应及时检查片重与崩解时间，以便及时调整。

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