溶出问题汇总

1.最近在做一复方缓释微丸释放度试验，请问：

测定数据如下:

时间（h）S（t）%

(0.5) 5.66

（1）15.44

（２）20.56

（４）37.38

（６）45.49

（８）56.77

（12）67.35

（18）85.57

（24）96.08

1、怎么对药物曲线分别以0级\1级\higuchi\weibull进行曲线拟合?

2、确定拟合方程后,如何判断药物的释放方式?

【建议】

根据药物溶出曲线进行拟合、得出药物释放方式是0级\1级\higuchi\weibull的应用，在实际研发中已很少有所体现。不过有一点可供参考：如溶出曲线几乎呈直线形、拟合出来为零级控制释放时，高标准的质量标准中有拟定每小时平均释放量的，即既有固定时间点的范围释放量，还有点点之间的平均释放量限定。进口品中就有这样的案例！如能做到此水平，建议将每小时平均释放量拟定入质量标准中，并同时申请发改委的“单独定价政策”或广东省率先实行的“差别定价政策”，以显示其内在优良品质！

2.舌下片

【美国药典】

(1) 甲磺酸双氢麦角毒碱舌下片（Ergoloid Mesylates Sublingual Tablets）

崩解时限：15分钟

(2) 酒石酸麦角胺舌下片（Ergotamine Tartrate Sublingual Tablets）

崩解时限：5分钟

(3) 硝酸异山梨酯舌下片（Isosorbide Dinitrate Sublingual Tablets）

崩解时限：2分钟

溶出度试验：桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、20分钟、85%限度。<日本橙皮书：桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、15分钟、85%限度>

(4) 硝酸甘油舌下片（Nitroglycerin Sublingual Tablets）

崩解时限：2分钟。相关资料记载：桨板法/50转、以磷酸盐缓冲液(pH6.5)500ml为溶出介质、8分钟、85%限度。之所以有既拟定了溶出度试验、还进行崩解时限检查的品种，该因美国药典中有如下阐述：General Chapters: <1088> IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION OF DOSAGE FORMS For products containing more than a single active ingredient, dissolution normally should be determined for each active ingredient. Where a dissolution test is added to an existing monograph, the disintegration test is deleted. However, in the case of sublingual preparations, a short disintegration time may be retained as a monograph specification in addition to a dissolution requirement.

在附录《口服固体制剂的体内相关性研究》中阐述道：通常进行了溶出度试验，就勿需再进行崩解时限的测定。但对于舌下片，即便质量标准中采用了溶出度检查，仍建议同时进行崩解时

限的控制。美国药典之所以如此考虑，本人猜测主要还是从制剂工艺/处方筛选的角度出发。【中国药典】

(1)盐酸丁丙诺啡舌下片崩解时限：5分钟

综上所述、依然建议您进行多pH值溶出介质中溶出度的研究，随后根据测定结果（主要观测15分钟时限度能否达到85%以上），再与崩解时限结果相结合，来综合考虑质量标准的拟定。关于药片具有粘性，在桨板法/50rmp条件下搅拌不起来或是蓝法时吸附于转蓝底部，从而导致无法正确评估溶出度试验结果的问题，建议采用“桨板法/50rmp、加沉降蓝”的方法予以解决，日本橙皮书中就有多个品种如此。

溶出曲线F2 的使用心得

【本文转自丁香园】

一致性评价的气息让不少公司不少战友憋足了气，接下来会怎样发展我不想做任何预测或评论。但对于固体仿制药，如需做体外溶出曲线考察评价，则首推采用F2因子，这点已经无疑。近来与同事讨论F2相关方法，各有秉持，虽不是什么大分歧，终归还是不利于工作的开展。因此笔者有意翻阅谢沐风老师撰写的溶出系列，读后虽觉已多方考虑，但难免无法涵盖工作中遇到的所有情况，故又查找相关的国外文献进行解疑。自己稍稍总结之后又将谢老师几十页的溶出贴从头学习一遍，且做为“实战”丰富经验。在此将我的一点心得贴出，希望能为大家的工作稍作一些补充（不仅限于一致性评价，对于3类6类药的开发也适用）。同时也恳请大家分享一些相关的心得经验。

一、基础原理

1.F2因子是一个评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值。不妨先看其中的计算原理，Rt为参比制剂的溶出量，Tt为自研样品的溶出量，（Rt-Tt）2是同一时间点，参比制剂与自研样品

的溶出量的差值的平方。此刻应该注意到接下来是直接除以n（即样本数），故所谓的F2=50时所代表的10%的偏差是指，所取样品点平均相差10个百分点的标示溶出量，即平均偏差，而不是平均相对偏差。以下将列举一组数据作为解释（见表一）。

常见的问题是如何取点。谢沐风老师的溶出系列里面已经分列多种情况，但我思考的是究竟不同选点意味着什么？请见表二。

表二 4个自研样品与参比制剂的F2值

此处不用在意选点是否符合要求，列举这些并计算旨在揭示选点的奥妙。参比制剂在第四个时间点溶出85%，计算时随着超过85%的点的增加，F2值有增加的趋势。样品2的F2之所以减少，是因为74与72两者之间代表的偏差极小，而且样品2的曲线与参比制剂的曲线近似平行，可视为正常波动。而48到52、32与36那却是个质的不一样。也因此才有超过85%只取一个点。

表三中，样品1与参比制剂各点差值均不超过8%，F2计得60.03；