胰岛素抵抗在多囊卵巢综合征中的作用

胰岛素抵抗在多囊卵巢综合征中的作用

陕西省妇幼保健院内分泌室(710003)　郑建淮综述

西安交通大学第一医院生殖内分泌研究室(710061)　曹缵孙　陈晓燕审校

摘要:多囊卵巢综合征(PCO S)的主要病理学变化是代偿性的高胰岛素(H I)和胰岛素抵抗(I R),由此产生的高雄激素(HA)引起生育障碍和糖脂代谢异常,进一步导致远期代谢并发症。

关键词:多囊卵巢综合征;代偿性的高胰岛素血症;胰岛素抵抗

中图分类号:R458.5;R11.75 文献标识码:A 文章编号:100822514(2001)022*******

多囊卵巢综合征是女性常见的影响生殖功能障碍的疾病,主要的临床表现为闭经、多毛、肥胖和不孕。近年来的研究表明:PCO S的重要的病理生理变化是H I和I R,由此产生HA和高黄体生成素(HL H)引起的闭经和不孕以及糖脂代谢异常导致的远期代谢并发症[1]。而HA和肥胖则加重了PCO S潜在性的I R,这种病理生理学异常来自遗传和环境营养因素的共同作用[2]。青春期I R引起的月经紊乱可能是PCO S的早期表现,而远期代谢并发症则是H I失代偿的结果。所以PCO S的概念已超出了妇科内分泌范畴而集合了一组多样的,多系统的慢性内分泌疾患。随着分子生物学的飞速发展以及胰岛素跨膜信号传导研究的深化,使人们对I R在PCO S中的作用和I R对PCO S的代谢并发症的影响有了新的共识,为PCO S更合理的治疗奠定了理论基础。

1.I R和胰岛素抵抗综合征(I R S)

胰岛素(In s)是人体主要的代谢激素,其主要的生理学效应是①介导组织细胞对葡萄糖的摄取和利用;②促进脂肪的合成,抑制脂肪组织释放脂肪酸;③促进蛋白质的合成,抑制蛋白质的分解。所以In s的生物学作用主要调节糖脂代谢,并通过调控基因表达和蛋白质的合成进一步影响相应靶器官的功能。In s功能的发挥与靶器官上In s受体的数目、结构、分布有关。In s与其受体结合后,a亚基变构,Β亚基酪氨酸自身磷酸化,将信号传入细胞内,通过第二信息传递,产生In s的生理效应。

I R是指In s的外周靶组织对In s的敏感性和反应性降低,即欲达到正常In s生理效应需要超常量的In s,从而在代偿性的H I血症下使血糖维持正常。当I R继续发展,胰腺Β细胞分泌功能因消耗而下降,脂肪组织释放的脂肪酸增多,肝糖异生合成增加,发生糖耐量低减(IGT),最终形成 型糖尿病(DM)。

70年代人们认识到I R是 型糖尿病的主要发病机理。80年代发现I R还存在于其他疾病中如高血压、IGT等。故把DM、冠心病(CHD)、动脉硬化、高血压等称为I R S。90年代科学家们发现了In s原、In s及In s受体的基因突变,进一步认识到I R普遍存在于多种疾病中如PCO S,女性雄激素增多症、妊娠、感染,甚至应激状态中。目前I R和H I是PCO S的基本特征已逐渐被人们认识并接受。PCO S肥胖者H I发生率约75%,而非肥胖者也达30%。PCO S的IGT发生率达20%～40%[3]。有人把PCO S-I R中有关近期的糖脂代谢异常称为代谢综合征,DM、CHD、高血压等远期疾病称为代谢并发症[4]。

2.PCO S-I R的发病机理

PCO S-I R的机理非常复杂,尚未完全阐明,可涉及In s 调节的葡萄糖的合成、运输、利用,贮存及降解等代谢过程的多个器官。目前PCO S-I R主要显示In s基因异常、In s受体的葡萄糖转化障碍和环境营养因素的影响,实验证明PCO S -I R患者空腹In s和葡萄糖耐量试验(O GT T)后In s反应浓度均明显高于相应对照组[5]。这种H I可引起卵巢肾上腺分泌雄激素增多,过高的雄激素反过来又影响In s的功能,加重I R,造成了PCO S在发病机制上的恶性循环。根据In s作用机理和作用部位,I R可从受体前、受体和受体后三个阶段考虑,其中任何一个环节缺陷皆可导致I R最终发生代谢并发症。

2.1受体前抵抗

2.1.1In s基因异常

研究表明PCO S患者有独特的胰岛素作用障碍,是发展为 型糖尿病的高危因素,提示PCO S-I R患者的胰腺Β细胞功能紊乱。W aterw o rth[6]对PCO S-I R患者的Β细胞In s 染色体,11p15.5的基因进行微卫星评价,发现该位点有多个等位基因,有重复顺序的双峰分布,I类等位基因缩短(平均40个重复) 类等位基因延长(平均157个重复),提示In s基因可变数串联重复顺序调节的多肽性是PCO S-I R重要的易感位点并和PCO S的H I有密切的关系。

2.1.2胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)的影响

IGF-1是一种能促进合成代谢的多肽,其结构类似In s。IGF-1的作用是由IGF受体介导的,该受体在结构和功能上类似In s受体,提示In s和IGF-1可能存在交叉反应,即重叠的生物学效应。研究表明[7],IGF-1和In s可协同调节卵巢性激素的合成,表现在①IGF-1能直接刺激卵泡膜细胞合成雄激素,也能协同L H促进雄激素的合成;②In s通过IGF-1受体促进卵巢雄激素的合成;③H I能抑制肝脏IGFBp-1的合成,提高了卵巢组织IGF-1的生物活性,在In s和IGF-1共同作用下产生一个雄激素化的卵巢微环境。

2.2受体抵抗

5%-50%的PCO S妇女有黑棘皮症,此症与In s受体异

收稿日期:2000212220;修回日期:2001204206

常有关,是中重度I R的非特异性标志[2]。H I还与皮肤上的IGF-1受体结合后,刺激角化细胞层增生,从而出现黑棘皮症。曾有不少学者试图发现PCO S-I R和In s受体基因突变,但至今尚未发现突变的In s受体。

2.3受体后缺陷

In s受体后缺陷是指In s与受体结合后信号向细胞内传递所发生一系列代谢异常过程,即所谓的In s“下游事件”,主要表现在以下几个方面:①In s受体后的磷酸化异常。研究发现[8]50%PCO S-I R患者脂肪细胞胰岛素受体丝氨酸磷酸化增强,而酪氨酸磷酸化下降,从而使细胞内In s信号传递中止。②在In s刺激下,靶细胞内的脂肪细胞的葡萄糖载体蛋白-4(Glu t-4)。迅速向细胞表面移位,可使葡萄糖摄取率提高20-30倍。而PCO S患者Glu t-4的数目下降,影响糖代谢,产生I R和DM[2]。③游离脂肪酸(FFA)增多。PCO S-I R由于In s功能障碍,FFA增多,糖异生增加,血糖升高,引起H I[7]。

综上所述,PCO S-I R可涉及到多种因素,任何一个环节异常均可导致发病。从所观察的临床和生化异质性来说,主要是PCO S-I R病因学上易感基因和受体后In s信号传导障碍以及环境营养因素共同作用的结果[9]。如生活方式西方化,体力劳力减少,体重增加,胰岛素被迫长期分泌In s。随着人类技术的进步,从In s水平到In s信号传导以及基因诊断的进一步深化研究,必定有助于PCO S发病机制的认识。

3.I R在PCO S发病中的作用

3.1I R与HA和生育障碍

PCO S内分泌特征为HA和HL H,过去人们认为这是下丘脑一垂体一卵巢轴功能紊乱所致,随着对PCO S-I R的深入研究,认识到H I和I R可能在PCO S的发病中起着异乎寻常的作用。目前的研究表明H I可引起HA,两者之间呈正相关[10],其主要通过以下途径:①H I因In s受体后的磷酸化异常进而刺激卵巢和肾上腺的细胞色素P45017a羟化酶(P450c17a)的mRNA的表达和活性而使雄激素合成增多[7]。P450c17a具有17羟化酶和17、20裂解酶的双重活性,使卵巢分泌的睾酮(T)增多和肾上腺的硫酸脱氢表雄酮(DH EA S)增多[7]。②H I加重垂体促性腺激素的不协调作用, L H升高,HL H刺激P450c17a活性使卵巢T合成及分泌增多[11]。③H I抑制肝脏合成性激素结合球蛋白(SHBG),游离T升高,致雄激素的活性增加[12]。

由此可见PCO S的H I在功能上起到了促性腺激素样作用可引起HA,而HA可抑制In s与靶组织的结合直接影响肌组织对糖的摄取和利用而加重I R。同时H I致HL H,后者促进卵巢产生的过多雄激素在外周组织经芳香化酶的作用,转化为雌酮(E1),持续作用于下丘脑和垂体,对L H分泌呈正反馈而对FSH分泌呈负反馈,加强并维持HL H作用,导致了PCO S内分泌改变的恶性循环,成为PCO S持续性无排卵和高雄激素血症的根本原因。临床上表现多样性,典型表现为不同程度的月经异常(稀发、量少、闭经、功血)、不孕、多毛、痤疮肥胖等。

HA引起PCO S妇女生育障碍有以下几方面:①实验证明过多的雄激素可使动物卵巢颗粒细胞死亡,就人而言,HA 可引起黄体细胞缺陷,同时保留了卵巢对L H的高反应性[13];②H I和HL H使卵巢卵泡募集数量增多,卵巢局部过多的雄激素以旁分泌的方式诱导颗粒细胞中雄激素受体相应增加,促进合成IGFBP4-5抑制素,使发育到一定阶段的卵泡延缓或停止发育,成为闭锁卵泡。而H I和IGF-1的作用又使卵巢原始卵泡不断启动,从而使PCO S呈现出一种常见且特殊的超声图象[14];③对促性腺激素敏感性过高的卵泡,可能使卵泡膜细胞合成过多的雄激素,并转化为E1,通过负反馈使FSH水平下降,不足以诱导其他正常卵泡发育,致优势卵泡发育受阻;④内源性L H过多,影响卵子质量,使流产率增加。所有这一切使PCO S的卵巢卵泡募集、选择、优势化、排卵、受精等一系列生理过程发生障碍。

研究发现[15]在DM中82%的患者有卵巢多囊改变,52%有HA和月经紊乱,但并非所有的H I的糖尿病患者均发展为PCO S,提示单独的H I还不足以解释PCO S的病因。另外有人用二甲双胍治疗的PCO S的I R,通过降低In s水平并未改善肾上腺雄激素增高的状态,即P450c17a的异常未得到纠正,提示I R和P450c17a的关系尚须进一步研究证实。

3.2I R与代谢异常

3.2.1I R引起PCO S患者的糖脂代谢异常。

20%-40%的PCO S患者发生IGT或DM,其中发生IGT为正常妇女的4倍,DM为正常人的7倍,其发病时间提前30年[3]。同时PCO S-I R还伴有异常的脂质血症,如甘油三酯(T G)升高,胆固醇(TCH)升高,高密度脂蛋白(HDL)降低,低密度脂蛋白(LDL)升高,游离脂肪酸(FFA)升高,纤维蛋白酶原激活抑制因子-1(PA I-1)升高。某些研究表明[9] H I和脂代谢异常在青春期前即已存在,并和肥胖共存,提示这种异常可能为先天性遗传因素和后天性环境营养因素长期共同作用的结果。In s可抑制FFA的产生,在PCO S-I R时这种作用发生缺陷,餐后较多的FFA输入肝脏,使LDL和T G 合成增加,糖原异生增加,同时由于I R状态下的脂蛋白酯酶的活性减弱,肝脏对LDL和T G清除率下降,最终导致脂代谢异常。这种糖脂代谢异常使30%-50%的PCO S有肥胖体症,反过来肥胖又加重I R。研究表明PCO S肥胖发病时间多在青春期前或青春期,主要表现为躯体上部肥胖,这是I R的一种特征性肥胖,是将来发展为代谢并发症的高危因素[12]。另外目前有人[16]提出PCO S的肥胖与I R、瘦素(L ep tin)和神经肽Y(N YP)有密切关系。In s-L ep tin-N YP共同作用参与能量消耗和脂代谢。进食后的In s参于促进葡萄糖氧化和脂质蓄积,而食物吸收后,瘦素在刺激脂肪氧化中起重要作用。脂肪组织产生并分泌L ep tin,L ep tin的增加可作用于下丘脑受体,抑制下丘脑N YP的基因表达和释放,从而导致食欲降低,能量消耗增大和脂肪沉积减少[16]。,一旦In s-L ep tin-

N YP的负反馈被破坏,即将导致肥胖的发生。有人研究表明PCO S-I R的肥胖患者血瘦素水平较对照组升高3倍[17],说明此类患者瘦素抵抗现象发生。但也有人研究发现PCO S-

I R的肥胖患者瘦素水平和对照组无任何差异[18]或瘦素水平低下,且在应用曲格列酮治疗后,瘦素水平无变化[18]。所以

H I、HA以及瘦素和N YP之间关系尚须进一步研究。

3.2.2I R与心血系统的异常