三氧化二砷注射液毒性防治策略研究进展
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·综 述·
三氧化二砷注射液毒性防治策略研究进展
许颖，李哲，龚冬梅，班涛，孙桂元，白云龙（ 哈尔滨医科大学药理教研室，黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实
验室培育基地，哈尔滨 150081）
摘要： 砷是众所周知的一类致癌源，能诱发多种癌症，但其衍生物三氧化二砷（ arsenic trioxide，As2 O3 ） 却是一种很有潜力的 抗癌物，对于急性早幼粒白血病（ acute promyelocytic leukemia，APL） 等多种肿瘤均具有良好的治疗效果。但 As2 O3 毒性反应较 强，这使其临床应用受到限制。因此，预防 As2 O3 在治疗过程中产生的毒副作用越来越得到重视。目前有研究显示可通过改 良给药方式、与其他药物联合应用、更新药物剂型等方式来降低其不良反应发生。笔者结合国内外相关文献就防治As2 O3 毒 副作用的实验和临床进展作一综述。 关键词： 三氧化二砷； 不良反应； 长 QT 间期综合征 doi： 10. 11669 / cpj. 2015. 11. 001 中图分类号： Ｒ979． 1 文献标志码： A 文章编号： 1001 － 2494（ 2015） 11 － 0921 － 04
出现白细胞淤滞综合征样高白细胞血症、致死性颅内出血、 白血病中枢神经系统浸润等危重不良反应。如何减轻 As2 O3 毒性所引起的不良反应，成为限制其临床应用的一个难题。 周晋［10-11］等经过多年临床研究，提出了 As2 O3 持续缓慢静脉 输注法，相较于传统输注法除具有更佳治疗效果外，还可同 时有效降低 As2 O3 所引起的不良反应。
As2 O3 持续缓慢静脉滴水注法的建立，源于对 As2 O3 认识
基金项目： 黑龙江省教育厅科学技术研究资助项目（ 12511317） 作者简介： 许颖，女，硕士 研究方向： 心血管药理学 * 通讯作者： 白云龙，男，博士，教授
研究方向： 心血管药理学
Tel： （ 0451 ）
86671345 E-mail： baiyunlong@ ems. hrbmu. edu. cn
随着对 As2 O3 研究深入，发现其对食管癌［2］、宫颈癌［3］、 肺癌［4］ 及肝癌［5］ 等多种 恶 性 肿 瘤 都 均 展 现 出 良 好 的 治 疗 效 果。但由于其毒性强烈，在治疗过程中会出现如恶心、呕吐、 心悸、胸闷、转氨酶升高等可逆性不良反应，虽然此类不良反 应可于停药 1 ～ 2 周后自行恢复，仍然严重影响白血病患者 缓解率［6-7］。此外，部分患者会出现高白细胞血症、弥漫性血 管内凝血（ disseminated intravascular coagulation，DIC） 、尖端扭
白血病细胞 与 神 经 元 对 As2 O3 的 耐 受 性 也 存 在 差 异， 1μmol·L － 1 的 As2 O3 对神经元无明显作用而对白血病细胞 有显著杀伤作用，然而 2μmol·L － 1 以上的 As2 O3 对神经元有 明显杀伤作用。因此，针对白血病细胞与神经元耐受性不同 问题，除了对治疗剂量的 As2 O3 进行严格控制，联合应用神经 细胞膜保护剂也具有重要意义［19］。 2. 3 离子通道阻滞剂
Ｒescent Progress in Ｒesearch on Prevention Strategy for Toxicity of Arsenic Trioxide Injection
XU Ying，LI Zhe，GONG Dong-mei，BAN Tao，SUN Gui-yuan，BAI Yun-long（ Department of pharmacology，Harbin Medi-
转型室性心动过速、心源性猝死等重度不良反应［8-9］，甚至危 及患者生命。因此，降低或避免 As2 O3 不良反应具有十分重 要的临床意义。笔者就目前临床常用的 As2 O3 毒副作用拮抗 手段及潜在防治方案进行综述。
1 As2 O3 持续缓慢滴注法的应用 传统的 As2 O3 静脉输注法治疗 APL 过程中，部分患者会
静脉注射 As2 O3 的第 1 ～ 2 周，有部分患者会出现一过性 心动过速、长 QT 间期综合征等不良反应。研究发现 As2 O3 对心脏不良反应与其影响心肌细胞膜的钙、钾等离子通道有 关。As2 O3 使心肌细胞 L-型钙通道（ ICa-L ） 以及延迟整流钾电 流（ IK ） 发生异常，破坏了离子通道间的平衡，导致动作时程 延长，继而引起长 QT 间期综合征、心律失常等心脏不良反 应［20-21］。也已有研究通过膜片钳等实验方法证实 As2 O3 诱 导的细胞死亡可以被钾离子通道阻滞剂 4-氨基吡啶（ 4-aminopyrdine，4-AP） 或 4-乙基铵 （ tetrawthlammonium bromide，TEAB） 部分阻断［22］。同时，在动物学实验基础上也已证实，钙 通道阻滞剂维拉帕米可以有效拮抗 As2 O3 导致的豚鼠 QT 间 期以及动作时程延长，对 As2 O3 诱导的心肌细胞凋亡具有保 护作用［23］。此项研究提示钙通道、钾通道阻滞剂对 As2 O3 引 起的心脏不良反应具有一定的改善作用。 2. 4 类胡萝卜素
cal University，Bio-pharmaceutical-engineering KeyLaboratory of Heilongjiang Province-Incubator of State Key Laboratory，Harbin 150081，China）
ABSTＲACT： It is well known that arsenic is a kind of carcinogen which can induce a variety of cancers. Nevertheless，arsenic trioxide，one of its derivatives，served as a very promising anti-cancer agent，which has a significant effect on acute promyelocytic leukemia and a variety of tumors. However，the severe toxicity of arsenic trioxidel imited its clinical application. Therefore，more attentions have been paid on how to attenuate the side effect during arsenic trioxide treatment. Now，there are some solutions about this problem such as a good administration，drug combination，a suitable formulations，etc. This paper reviewed the laboratory and clinical research on the prevention of the toxicity of arsenic trioxidy. KEY WOＲDS： arsenic trioxide； adverse reaction； long QT syndrome
·922· Chin Pharm J，2015 June，Vol. 50 No. 11
神经节苷脂作为神经细胞膜保护剂注射后极易于通过 血脑屏障，进入受损的神经细胞膜和线粒体膜，促进 Na + K + -ATP 酶和 Ca2 + -ATP 酶活性的恢复，可以明显降低神经 细胞凋亡率。经周围静脉推注 20% 的甘露醇可暂时开放血 脑屏障，使 As2 O3 有效渗透过血脑屏障，使白血病的中枢浸润 得到缓解［18］。但是 白 血 病 患 者 具 有 明 显 出 血 倾 向，在 血 循 环中白血病细胞负荷期进行鞘内注射会增加医源性白血病 中枢浸润的危险。应用神经节苷脂可有效抑制 As2 O3 引起皮 层神经元 Ca2 + 浓度升高和蛋白激酶-C 活化，有效降低了谷 氨酸以及花生四烯酸等神经细胞毒性物质对细胞的损伤。
三氧化二砷（ arsenic trioxide，As2 O3 ） ，俗称砒霜，毒性强 烈，口服致死量仅为 0. 76 ～ 1. 95 mg·kg － 1 ，然而 20 世纪 70 年代，哈尔滨医科大学附属第一医院首先将 As2 O3 应用于急 性早幼粒细胞白血病（ acute promyelocytic leukemia，APL） 的 临床治疗中，并取得良好疗效［1］。自此引发了国际血液肿瘤 学界对 As2 O3 的广泛关注，开启了 As2 O3 对恶性肿瘤治疗的 序幕。
2 潜在 As2 O3 毒性拮抗药物 As2 O3 毒性反应较强，这使其临床应用受到限制，为了解
决这一问题，已有研究者在在体以及离体实验的基础上发现 了一些潜在的 As2 O3 毒性拮抗药物药物。通过与此类药物的 联合应用可能会减少 As2 O3 治疗过程中不良反应发生。 2. 1 白藜芦醇
白藜芦醇是一 种 天 然 的 多 酚 类 化 合 物，具 有 降 血 脂、抑 制血小板聚集、抗炎和抗氧化等生物学活性，同时对多种癌 症也具有预防作用［12］。研究表明，白藜芦醇可降低 As2 O3 引 起的心脏、肾脏以及肝脏功能损害［13-17］。
As2 O3 的心脏毒性与其产生活性氧自由基，诱发氧化应 激损伤有关。白藜芦醇的预防应用可缓解 As2 O3 引起心脏结 构和功能损伤，对 As2 O3 导致的大鼠心内膜以及心肌乳头区 病变具有良好预防作用。白藜芦醇可以通过调节 Nrf2-HO-1 通路，减轻 As2 O3 引起的心肌氧化应激损伤，降低大鼠血清中 心肌损伤标记物———肌酸激酶（ CK） 、乳酸脱氢酶（ LDH） 活 性以及丙二醛（ MDA） 含量的表达［13-14］。通过 Westen blot 以 及全细胞膜片钳等实验研究发现，白藜芦醇还可以通过作用 于 hEＲG-HSP70 /90 复合体蛋白，减轻 As2 O3 引起的 hEＲG 钾 离子通道异常，降低了 hEＲG 离子通道异常所引的 QT 间期 延长等心脏不 良 反 应 的 发 生［15］。 除 心 脏 外，肾 脏 同 样 易 受 活性氧自由基影响，因此，As2 O3 常会导致严重的肾脏损害。 白藜芦醇作为一种有效的自由基清除剂，可刺激内源性超氧 化物歧化酶（ SOD） 、谷胱甘肽过氧化物酶（ GPX） 抗氧化酶活 性，减轻 As2 O3 氧化应激对肾脏的损害［16］。同时，有研究通 过 Csanaky 方法证实给予 As2 O3 前预防应用白藜芦醇能够显 著减少砷在肝脏中的积累，降低 As2 O3 导致的肝脏毒性［17］。 2. 2 神经节苷脂
中国药学杂志 2015 年015 June，Vol. 50 No. 11 ·921·
的深入。研究表明，不同浓度的 As2 O3 对白血病细胞作用存 在显著差异，高浓度（ 2μmol·L － 1 以上） 可诱导细胞凋亡，而 低浓度 As2 O3 （ 0. 1 ～ 0. 5 μmol·L － 1 ） 作用为诱导细胞部分分 化，白血病细胞异常分化引起白细胞严重增多是高白细胞血 症发生的 主 要 原 因。As2 O3 持 续 缓 慢 静 脉 滴 注 法 （ 每 日 用 0. 16 mg·kg － 1 的 As2 O3 稀释于 500 mL 的葡萄糖中，分 2 次 输注，每次以每分钟 8 滴的速度进行输注，约 l8 ～ 20 h 输注 完成，两次间隔 2 h） 相较于传统的 As2 O3 静脉输注法（ 每日 一次性输注 0. 16 mg·kg － 1 的 As2 O3 ，约 2 h 输注完成） ，可有 效缩短血浆低浓度 As2 O3 持续时间，降低诱导分 化 标 记 物 CD33 + / CD11b-到 CD33-/ CD11b + 的表达，减少了其诱导分 化作用，从而有效降低了高白细胞血症及其它相关并发症的 发生。同时，传统的静脉输注法在输注 4 h 左右后，会使血浆 峰浓度达到 5 ～ 7μmol·L － 1 ，此浓度远远超过了诱导白血病 细胞凋亡浓度（ 2 μmol·L － 1 ） 会对正常组织器官产生威胁， 增加产生不良反应的风险。而持续缓慢滴注法降低了血浆 中砷浓度波 动 造 成 的 损 害，并 延 长 了 循 环 血 液 中 安 全 有 效 As2 O3 浓度持续时间，保证了 As2 O3 促凋亡作用的持续和稳 定，能够获得更好的治疗效果［10-11］。
三氧化二砷注射液毒性防治策略研究进展
许颖，李哲，龚冬梅，班涛，孙桂元，白云龙（ 哈尔滨医科大学药理教研室，黑龙江省生物医药重点实验室-省部共建国家重点实
验室培育基地，哈尔滨 150081）
摘要： 砷是众所周知的一类致癌源，能诱发多种癌症，但其衍生物三氧化二砷（ arsenic trioxide，As2 O3 ） 却是一种很有潜力的 抗癌物，对于急性早幼粒白血病（ acute promyelocytic leukemia，APL） 等多种肿瘤均具有良好的治疗效果。但 As2 O3 毒性反应较 强，这使其临床应用受到限制。因此，预防 As2 O3 在治疗过程中产生的毒副作用越来越得到重视。目前有研究显示可通过改 良给药方式、与其他药物联合应用、更新药物剂型等方式来降低其不良反应发生。笔者结合国内外相关文献就防治As2 O3 毒 副作用的实验和临床进展作一综述。 关键词： 三氧化二砷； 不良反应； 长 QT 间期综合征 doi： 10. 11669 / cpj. 2015. 11. 001 中图分类号： Ｒ979． 1 文献标志码： A 文章编号： 1001 － 2494（ 2015） 11 － 0921 － 04
出现白细胞淤滞综合征样高白细胞血症、致死性颅内出血、 白血病中枢神经系统浸润等危重不良反应。如何减轻 As2 O3 毒性所引起的不良反应，成为限制其临床应用的一个难题。 周晋［10-11］等经过多年临床研究，提出了 As2 O3 持续缓慢静脉 输注法，相较于传统输注法除具有更佳治疗效果外，还可同 时有效降低 As2 O3 所引起的不良反应。
As2 O3 持续缓慢静脉滴水注法的建立，源于对 As2 O3 认识
基金项目： 黑龙江省教育厅科学技术研究资助项目（ 12511317） 作者简介： 许颖，女，硕士 研究方向： 心血管药理学 * 通讯作者： 白云龙，男，博士，教授
研究方向： 心血管药理学
Tel： （ 0451 ）
86671345 E-mail： baiyunlong@ ems. hrbmu. edu. cn
随着对 As2 O3 研究深入，发现其对食管癌［2］、宫颈癌［3］、 肺癌［4］ 及肝癌［5］ 等多种 恶 性 肿 瘤 都 均 展 现 出 良 好 的 治 疗 效 果。但由于其毒性强烈，在治疗过程中会出现如恶心、呕吐、 心悸、胸闷、转氨酶升高等可逆性不良反应，虽然此类不良反 应可于停药 1 ～ 2 周后自行恢复，仍然严重影响白血病患者 缓解率［6-7］。此外，部分患者会出现高白细胞血症、弥漫性血 管内凝血（ disseminated intravascular coagulation，DIC） 、尖端扭
白血病细胞 与 神 经 元 对 As2 O3 的 耐 受 性 也 存 在 差 异， 1μmol·L － 1 的 As2 O3 对神经元无明显作用而对白血病细胞 有显著杀伤作用，然而 2μmol·L － 1 以上的 As2 O3 对神经元有 明显杀伤作用。因此，针对白血病细胞与神经元耐受性不同 问题，除了对治疗剂量的 As2 O3 进行严格控制，联合应用神经 细胞膜保护剂也具有重要意义［19］。 2. 3 离子通道阻滞剂
Ｒescent Progress in Ｒesearch on Prevention Strategy for Toxicity of Arsenic Trioxide Injection
XU Ying，LI Zhe，GONG Dong-mei，BAN Tao，SUN Gui-yuan，BAI Yun-long（ Department of pharmacology，Harbin Medi-
转型室性心动过速、心源性猝死等重度不良反应［8-9］，甚至危 及患者生命。因此，降低或避免 As2 O3 不良反应具有十分重 要的临床意义。笔者就目前临床常用的 As2 O3 毒副作用拮抗 手段及潜在防治方案进行综述。
1 As2 O3 持续缓慢滴注法的应用 传统的 As2 O3 静脉输注法治疗 APL 过程中，部分患者会
静脉注射 As2 O3 的第 1 ～ 2 周，有部分患者会出现一过性 心动过速、长 QT 间期综合征等不良反应。研究发现 As2 O3 对心脏不良反应与其影响心肌细胞膜的钙、钾等离子通道有 关。As2 O3 使心肌细胞 L-型钙通道（ ICa-L ） 以及延迟整流钾电 流（ IK ） 发生异常，破坏了离子通道间的平衡，导致动作时程 延长，继而引起长 QT 间期综合征、心律失常等心脏不良反 应［20-21］。也已有研究通过膜片钳等实验方法证实 As2 O3 诱 导的细胞死亡可以被钾离子通道阻滞剂 4-氨基吡啶（ 4-aminopyrdine，4-AP） 或 4-乙基铵 （ tetrawthlammonium bromide，TEAB） 部分阻断［22］。同时，在动物学实验基础上也已证实，钙 通道阻滞剂维拉帕米可以有效拮抗 As2 O3 导致的豚鼠 QT 间 期以及动作时程延长，对 As2 O3 诱导的心肌细胞凋亡具有保 护作用［23］。此项研究提示钙通道、钾通道阻滞剂对 As2 O3 引 起的心脏不良反应具有一定的改善作用。 2. 4 类胡萝卜素
cal University，Bio-pharmaceutical-engineering KeyLaboratory of Heilongjiang Province-Incubator of State Key Laboratory，Harbin 150081，China）
ABSTＲACT： It is well known that arsenic is a kind of carcinogen which can induce a variety of cancers. Nevertheless，arsenic trioxide，one of its derivatives，served as a very promising anti-cancer agent，which has a significant effect on acute promyelocytic leukemia and a variety of tumors. However，the severe toxicity of arsenic trioxidel imited its clinical application. Therefore，more attentions have been paid on how to attenuate the side effect during arsenic trioxide treatment. Now，there are some solutions about this problem such as a good administration，drug combination，a suitable formulations，etc. This paper reviewed the laboratory and clinical research on the prevention of the toxicity of arsenic trioxidy. KEY WOＲDS： arsenic trioxide； adverse reaction； long QT syndrome
·922· Chin Pharm J，2015 June，Vol. 50 No. 11
神经节苷脂作为神经细胞膜保护剂注射后极易于通过 血脑屏障，进入受损的神经细胞膜和线粒体膜，促进 Na + K + -ATP 酶和 Ca2 + -ATP 酶活性的恢复，可以明显降低神经 细胞凋亡率。经周围静脉推注 20% 的甘露醇可暂时开放血 脑屏障，使 As2 O3 有效渗透过血脑屏障，使白血病的中枢浸润 得到缓解［18］。但是 白 血 病 患 者 具 有 明 显 出 血 倾 向，在 血 循 环中白血病细胞负荷期进行鞘内注射会增加医源性白血病 中枢浸润的危险。应用神经节苷脂可有效抑制 As2 O3 引起皮 层神经元 Ca2 + 浓度升高和蛋白激酶-C 活化，有效降低了谷 氨酸以及花生四烯酸等神经细胞毒性物质对细胞的损伤。
三氧化二砷（ arsenic trioxide，As2 O3 ） ，俗称砒霜，毒性强 烈，口服致死量仅为 0. 76 ～ 1. 95 mg·kg － 1 ，然而 20 世纪 70 年代，哈尔滨医科大学附属第一医院首先将 As2 O3 应用于急 性早幼粒细胞白血病（ acute promyelocytic leukemia，APL） 的 临床治疗中，并取得良好疗效［1］。自此引发了国际血液肿瘤 学界对 As2 O3 的广泛关注，开启了 As2 O3 对恶性肿瘤治疗的 序幕。
2 潜在 As2 O3 毒性拮抗药物 As2 O3 毒性反应较强，这使其临床应用受到限制，为了解
决这一问题，已有研究者在在体以及离体实验的基础上发现 了一些潜在的 As2 O3 毒性拮抗药物药物。通过与此类药物的 联合应用可能会减少 As2 O3 治疗过程中不良反应发生。 2. 1 白藜芦醇
白藜芦醇是一 种 天 然 的 多 酚 类 化 合 物，具 有 降 血 脂、抑 制血小板聚集、抗炎和抗氧化等生物学活性，同时对多种癌 症也具有预防作用［12］。研究表明，白藜芦醇可降低 As2 O3 引 起的心脏、肾脏以及肝脏功能损害［13-17］。
As2 O3 的心脏毒性与其产生活性氧自由基，诱发氧化应 激损伤有关。白藜芦醇的预防应用可缓解 As2 O3 引起心脏结 构和功能损伤，对 As2 O3 导致的大鼠心内膜以及心肌乳头区 病变具有良好预防作用。白藜芦醇可以通过调节 Nrf2-HO-1 通路，减轻 As2 O3 引起的心肌氧化应激损伤，降低大鼠血清中 心肌损伤标记物———肌酸激酶（ CK） 、乳酸脱氢酶（ LDH） 活 性以及丙二醛（ MDA） 含量的表达［13-14］。通过 Westen blot 以 及全细胞膜片钳等实验研究发现，白藜芦醇还可以通过作用 于 hEＲG-HSP70 /90 复合体蛋白，减轻 As2 O3 引起的 hEＲG 钾 离子通道异常，降低了 hEＲG 离子通道异常所引的 QT 间期 延长等心脏不 良 反 应 的 发 生［15］。 除 心 脏 外，肾 脏 同 样 易 受 活性氧自由基影响，因此，As2 O3 常会导致严重的肾脏损害。 白藜芦醇作为一种有效的自由基清除剂，可刺激内源性超氧 化物歧化酶（ SOD） 、谷胱甘肽过氧化物酶（ GPX） 抗氧化酶活 性，减轻 As2 O3 氧化应激对肾脏的损害［16］。同时，有研究通 过 Csanaky 方法证实给予 As2 O3 前预防应用白藜芦醇能够显 著减少砷在肝脏中的积累，降低 As2 O3 导致的肝脏毒性［17］。 2. 2 神经节苷脂
中国药学杂志 2015 年015 June，Vol. 50 No. 11 ·921·
的深入。研究表明，不同浓度的 As2 O3 对白血病细胞作用存 在显著差异，高浓度（ 2μmol·L － 1 以上） 可诱导细胞凋亡，而 低浓度 As2 O3 （ 0. 1 ～ 0. 5 μmol·L － 1 ） 作用为诱导细胞部分分 化，白血病细胞异常分化引起白细胞严重增多是高白细胞血 症发生的 主 要 原 因。As2 O3 持 续 缓 慢 静 脉 滴 注 法 （ 每 日 用 0. 16 mg·kg － 1 的 As2 O3 稀释于 500 mL 的葡萄糖中，分 2 次 输注，每次以每分钟 8 滴的速度进行输注，约 l8 ～ 20 h 输注 完成，两次间隔 2 h） 相较于传统的 As2 O3 静脉输注法（ 每日 一次性输注 0. 16 mg·kg － 1 的 As2 O3 ，约 2 h 输注完成） ，可有 效缩短血浆低浓度 As2 O3 持续时间，降低诱导分 化 标 记 物 CD33 + / CD11b-到 CD33-/ CD11b + 的表达，减少了其诱导分 化作用，从而有效降低了高白细胞血症及其它相关并发症的 发生。同时，传统的静脉输注法在输注 4 h 左右后，会使血浆 峰浓度达到 5 ～ 7μmol·L － 1 ，此浓度远远超过了诱导白血病 细胞凋亡浓度（ 2 μmol·L － 1 ） 会对正常组织器官产生威胁， 增加产生不良反应的风险。而持续缓慢滴注法降低了血浆 中砷浓度波 动 造 成 的 损 害，并 延 长 了 循 环 血 液 中 安 全 有 效 As2 O3 浓度持续时间，保证了 As2 O3 促凋亡作用的持续和稳 定，能够获得更好的治疗效果［10-11］。