郭宗儒20060423上海药物所

III期临床
批准
1
0.9
价 0.8 值 0.7 贡 献 0.6 度 0.5
0.4
II期临床
注册
I期临床 假定用于临床前和临床试验费用共900万元
0.3
0.2
药代/安全性
候选化合物
0.1 发现与优化
0
5
10
15
假定结构优化修饰200个化合物，每 个用于制备、确证、和活性评价费
时间：年
用5000元，共100万元
托美丁(tolmetin)
0.38
罗非昔布(rofecoxib) >20
小
➢ 有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制
对COX1的抑➢ 制作对用COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件
根据Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563报导的数据计算而得
小 小
大 对COX2的抑制作用
血 药 浓 度
作 用 强 度
作用持续时间
毒性 最大耐受浓度 治 疗 窗 口
最低有效浓度
时间
2002-2004畅销的药物
阿伐 他 辛汀伐他汀 氯吡格雷
氟地松 氨氯地平 奥氮平 帕洛西丁 艾美拉唑 舍曲林 塞来昔布 文拉法辛 兰索拉唑 缬沙坦 阿伦膦酸 利哌酮
均为一天一次用药, 提示：药效和药代的合理配置是患者的最佳选择
Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48: 6169
CCR5受体拮抗剂优化药效/药代
F 3 C
N N N O
F 3 C
N N
C l
N
O N H 2
F 3 C
N N N O O H
Ki = 1.00 nM
Ki = 5.00 Hale Waihona Puke BaiduM
AUC0-6h = 0.922 μg/ml.h AUC0-6h = 1.872 μg/ml.h
源自Shering-Plough
氨丁苯酞失于P450的诱导作用
➢ 抗癫痫药物ABP的研制 ➢ 诱导P450活化 ➢ 为控制发作，患者服药量增加 ➢ 不适合于长期用药
H C4H9
O H2N
O
PDE4抑制剂代谢稳定性优化
O O
OH HO
O O H 3C
体外广泛代谢， 体内半衰期短
邻醌与蛋白共价结合
产生毒性和异体质反
In Cerebro In Silico
In Vivo
In Vitro
药物的可开发性
➢ 药学性质的可开发性 ➢ 药代动力学性质的可开发性 ➢ 药效学的可开发性
可开发性的物理化学性质
➢ 分子量 < 450 ➢ 水溶解性 > 10 μg/mL ➢ 分配系数 clog P < 3.0 ➢ 分布系数 log D < 3.0 ➢ 极性表面积：< 90 Å2 ➢ 氢键给体，氢键接受体 < 10 ➢ 电荷:不多于两个
O
R3
R2
S
43
O 化合物对COX2和COX1的抑制活性
2
5
N1
O
R1
SY-No.
R1
R2
Bap-802
CH3
p-CH3
Bap-803
n-Pr
p-F
Bap-804
Cyclopropyl
p-Cl
Bap-805
Cyclopropyl
m-Cl
Bap-806
CH3
m-Br
Bap-807
n-Pr
m-Cl
Bap-808
新药创制的内涵
➢ 结构 ➢ 性质 ➢ 功能
共性 物化性质 ADME
个性 靶标结合 细胞功能
体外性质
化学结构
小分子化合 物 小肽和肽模 拟物 天然产物 蛋白质
生物功能
药代动力学 剂型, 剂量 给药频度
药效学 药效
不良反应
新药创制是在多维空间中的分子操作
安全性／毒性 治疗窗口 潜在毒性
药效学 作用强度 选择性
N-氧化物为代谢产物，PD和PK均优于原药 Billah M et al. BMCL, 2002, 12:1621
结构优化找到药效与药代的交集
ADME空间
活性空间
选择性 空间
有可能成为候选药物的空间
药代只与活性空间有交集－得到非选择性药物
ADME空间
活性空间
选择性 空间
药代与活性空间无交集－达不到候选药物的要求
同时优化药效/药代的策略
适
宜
的
活 性
8 6
4 5
23
1
10 11
9 7
适
理想的药物发现
宜 的
活
12
性
传统药物发现
9 10
7
8 同时优化活性和药代
5
3
6
4
12
适宜的ADME
适宜的ADME
由冬虫夏草中发现先导物，具有免疫抑制作用，结 构优化得到FTY720，与CsA合用于器官移植，处于 临床II期。进而研究作用机理，为S1P1受体激动剂。
NH2 NH2 NH2 NH2
COX1(IC>501,M0-)5
>10-5 >10-5 >10-5 >10-5 >10-5 >10-5 >10-5 >10-5
>10-5 >10-5
>10-5 >10-5
COX27(.8IC2E50-,7M) 6.11E-7 4.21E-7 7.83E-7 4.20E-7 7.83E-7 6.19E-7 1.76E-6 9.98E-7
扩张血管
COOH CH3
AA
C O X -1
C O X -2
肾脏
构 成 性
胃肠道 肾脏
构
细胞增殖 内皮细胞
成
性
诱 导 性
酶
血小板
酶
炎症
酶
O O O
HO
O
O
COOH CH3
OH TXA2
收缩血管，诱导血栓形成
OOH PGH2
OH PGE2
COOH CH3
COOH CH3
O
COOH
CH3 HO
P G I2
CH3
m-Br
Bap-809
Cyclohexyl
H
Bap-810
Cyclopropyl
m-F
Bap-1001
n-Pr
m-Br
Bap-1002
n-Pr
m-Cl
Bap-1004
n-Pr
m-F
Bap-1006
Cyclopropyl
m-Cl
R3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
JMC, 2001, 44: 843
治疗肥胖症药物神经肽Y5受体拮抗剂的结构优化
H
CH3
Cl
NN
CH3
O S
h NPY5 Ki = 85 nM
强度, 药 代
去掉硫原子
H
CH3
NN
药代,
F
O
CYP450
N
F
S O 2C H 3
H
CH3
NN
O
N
h N PY5 Ki = 0.38 nM
CYP450 IC50=2 μM
AstraZeneca: BMCL, 2003, 13:2625
举例：PTP1B抑制剂
COOH O
N COOH
H 2N O
O
N H H3C S NH OO
Ki=1.7×10-8mol/L Liu G et al. J Med Chem. 2003, 46:2093
为满足形成氢键网络(Ser 216, Ala217, Ile219, Gly220, Arg221, Gln266), 过多的负电荷影响 过膜吸收，停止于临床前研究。
➢ 候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃 至临床效果，皆成定数
➢ 10％的投入，其实决定了几乎100％的价值和药物的命运
➢ 所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤
优化过程交互使用离体、在体、计算机等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预 (in cerebro)是决定性的
舒张血管，抑制血栓形成
➢ 长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中PGI2的匮乏，高 水平血栓素A2导致心血管事件 ➢ 罗非昔布是高选择性抑制剂(>100)
➢ 塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)
➢适度选择性是非常重要的
环氧合酶1和2处于平衡状态
COX-1
COX-2
正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血 管变化
郭宗儒20060423上海药物 所
应用 形式 基础
药物设计：三个层面
剂量设计 剂型设计 分子设计
设定剂量疗程，药理学
确定药品形式，药剂学
构建化学结构，药物化学 构建化学结构，以药物化学为 中心
➢ 安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性 ➢ 四种性质寓于药物的化学结构之中
新药研究与开发的历程
新药研究与开发各个阶段的价值贡献
➢雪貂(呕吐)>30 mg/kg
PDE4抑制剂的代谢稳定性优化 phase I
H Cl ON
N Cl
F3C N OCH3
IC50 = 0.051μmol/L Cmax = 1008 ng/ml AUC0-t = 6860 ngh/ml
过乙酸
H Cl ON
N
Cl
O
F3C N OCH3
IC50 = 0.060μmol/L Cmax = 3058 ng/ml AUC0-t = 50503 ngh/ml
抑制 CYP3A4
药代,
H
CH3
NN
CYP450
O
NN
F h N PY5 Ki = 0.49 nM
CYP450 IC50 > 30μM
去掉致突
性
F
F
F
h N PY5 Ki = 0.90 nM
CYP450 IC50=5.2μM
H CH3 NNN
O N
N CH3 O
h N PY5 Ki = 1.1 nM
过分抑制作用的后果
阿司匹林 吲哚美辛 布洛芬
抑 制 作 用 C O X -2
罗非 昔 布 瓦德昔布
C O X -1 抑 制 作 用
C O X -1
引起胃肠道损伤
C O X -2
引起心肌梗塞或卒中
理想的抗炎药物--适度抑制概念
理想 的 作 用 是 适 度 抑制
不 宜过 强 的 选 择 性
C O X -1
Ki = 2.30 nM AUC0-6h = 2.54 μg/ml.h
F 3 C
N N
N
N
O
F 3 C
N N
O N
N
O
H 3 C O N
R r
N N
O N
N
O
Ki = 2.30 nM
Ki = 7.00 nM
AUC0-6h = 3.91μg/ml.h AUC0-6h = 9.24 μg/ml.h
Ki = 2.10 nM AUC0-6h = 6.50 μg/ml.h
AstraZeneca: BMCL, 2003, 13:2625
药学性质举例 • 钠-钙交换系统的调节剂—治疗心肌缺血
C l
O N
S e
C l
OH
N
S e
可开发性：药代动力学性质
➢ 可吸收性：大鼠口服生物利用度 F > 10% ➢ t1/2：大鼠 >0.5 h ➢ 血浆蛋白结合率< 99% ➢ 分布容积：Vss > 0.5L/kg ➢ 大鼠静注清除率<35 mL/min/kg ➢ 大鼠肝细胞清除率 <14μL/min/106细胞
It was possible to differentiate among the new compounds based on their rat pharmacokinetics (PK) and their ability to drive a pharmacodynamic (PD) response characteristic of S1P1 receptor agonists
O OH
N
代谢稳定性 药物代谢／药动学 生物转化 特异分布
药学性质 类药性 过膜性 水溶性 离解性 分配系数／分布系数
极性表面积 化学稳定性
抗炎药物COX-2抑制剂的研制
两种环氧合酶：COX-2和COX-1
COOH H 3C
C O X -1 构成性酶
糖 皮 质 激 素 , IL -4 , IL -1 0 , IL -1 3 抑制表达
ADME空间
活性空间
选择性 空 间
药效、药代和分子结构的关系
分子的宏观性质
排泄 代谢 吸收 分布
分子的微观结构
选择性 强度
给药方案 = 药代＋ 药效
浓 度
时间
药代动力学(PK) 机体对药物的作用
效 应
时间 药代/药效模型
效 应
浓度
药效学(PD) 药物对机体的作用
(ng/mL)
药代、药效和给药方案的关系
O
应
O H 3C
N
被葡醛酸化 被羟基化
N
F3C
OH CF3
O F 2H C
O CF2H
优化：引入甲
O CF2H
基
O
F 2H C
CH3
N O
F3C
OH CF3
F3C
OH CF3
Chauret N et al. BMCL, 2002, 12:2149
N O
➢ t1/2(大鼠、犬、猴) >
48h
➢豚鼠1 mg/kg4和58％疗 效
大大
酮基布洛芬(ketoprofen) 0.17
双氯芬酸(diclofenac) 4.3
吲哚美辛(indomethacin) 0.23
塞来昔布(celecoxib) 9.1
萘普生(naproxen)
0.33
美洛昔康(meloxicam) 11.0
布洛芬(ibuprofen)
0.38
依托度酸(etodolac) >20
本品适度抑制
C O X -2
药学学报，2005，40: 967
佐证：非甾体抗炎药的选择性
对白细胞COX1/COX-2抑制IC80的比值
酮咯酸(ketorolac)
0.0034 非诺洛芬(fenoprofen) 1.0
氟比洛芬(flubiprofen) 0.02
吡洛昔康(piroxicam) 2.13
C O X -2 诱导性和构成性酶
抑制作用 经典的非甾体抗炎药物 前列腺素
抑制作用 选 择 性 C O X -2抑 制 剂 前列腺素
收缩血管
正 常 靶 点 : 胃 , 肠 ,肾 , 血 小 板
TXA2
正常靶点:巨噬细胞,滑膜细胞,内皮细胞 疾病靶点:炎症,关节炎,阿茨海默病
PGI2
正常机体处于平衡状态