Y03药物化学第三章—药物代谢反应
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
O CH 3
22
O N H N H
O2 S O N H N H OH
2. 和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、 苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作 用，使其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易 发生氧化生成羟基化合物。
10
第三节 第Ⅰ相的生物转化 (Phase Ⅰ Biotransformation)
1
2
3
4
氧化作用
Oxidation
还原作用
Reduction
脱卤素反应
Dehalogenation
水解作用
Hydrolysis
11
一、氧化反应（Oxidations）
药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧 酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。
27
28
β受体阻滞剂普萘洛尔(propranolol)的代谢，有两条 不同途径。
29
氯胺酮(ketamine)为甲基仲胺，代谢后先生成脱甲 基产物。后者由于氨基的-碳原子为叔碳原子， 不能进行氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基 产物。
氯胺酮（ketamine）
脱甲基产物
30
胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含 氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对 于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲 胺快。
2
第二节 药物代谢的酶
Extrahepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation) Hepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation) Hepatic non-microsomal enzymes (acetylation, sulfation, GSH, alcohol/aldehyde dehydrogenase, hydrolysis, ox/red)
含卤代烃的药物，低分子量化合物乙 挥发性全身麻醉药，乙腈、乙 酰氨基苯的氧化 醇、丙酮 是体内最重要的代谢酶，与临床 1/3 红霉素、硝苯地平、环孢菌素、 以上药物代谢有关 三唑仑、咪达唑仑等 7
二、还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到 电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系，通常是使药物结构 中的羰基转变成羟基，将非胺类含氮化合物还原成胺类， 便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原 酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重 功能。 另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH 或NADH作为辅酶。此外还有谷胱甘肽氧化还原酶和醌 还原酶。
35
芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟基胺会在体 内第Ⅱ相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。 由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此， 形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应 生成烷基化的共价键，产生毒副作用。
wk.baidu.com
36
酰胺类药物也会经历N-氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形 成的酰胺才有这样的反应，得到的是N-羟基化合物；而 叔胺的酰胺不进行N-氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙 及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化， 然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。
地西泮（diazepam）
替马西泮（temazepam）
23
镇痛药喷他佐辛(pentazocin)的烯丙基的双键上有 二个甲基，氧化代谢生成二个产物，顺式羟甲基 化合物和反式羟甲基化合物。
顺式羟甲基化合物
反式羟甲基化合物
24
氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有立体选择性。 如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美托洛尔(metoprolol)，在氧 化代谢时生成两个对映异构体1′R和1′S，其比例取决于2位另 一取代基的立体化学。2R-美托洛尔代谢产物的比为(1′R, 2R) / (1′S, 2R) = 9.4，而2S-美托洛尔得到代谢产物比为(1′R, 2S) / (1′S, 2S) = 26。
3
一、细胞色素P-450酶系
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代 谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作 用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是 一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共 同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失 去电子、脱氢反应和氧化反应)。
O2
CYP Fe+2 Drug
H2O
2H+
5
CYP-450催化化合物氧化反应的类型
6
人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用
不同的CYP酶 CYP1A1 CYP1A2
CYP2A6 CYP2B6
作用 药物的代谢 多核芳烃的烃基化 雌二醇的C-2和C-4-羟基化 芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化 咖啡因的脱甲基化，安替比林 的N-脱甲基化
12
按药物的结构可将氧化反应分为以下几类
（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化 （二）饱和碳原子的氧化 （三）含氮化合物的氧化 （四）含氧化合物的氧化 （五）含硫化合物的氧化 （六）醇和醛的氧化
13
（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化
1．含芳环药物的代谢
14
苯妥英（phenytoin）
保泰松（phenylbutazone）
9
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这 些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中， 因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸 酶、环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)等，它们和酯 水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解 速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排 出。
药物化学
第三章 药物代谢反应 （Drug Metabolism)
药物化学教研室 丛蔚
第一节 概 述（Introduction）
药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作 用下所发生的一系列化学反应。 官能团化反应，又称I相生物转反应化(phase I biotransformation)；使药物分子中引入或转化成某些极 性较大的官能团，使代谢产物的极性增大。 结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应(phase Ⅱbiotransformation)。药物原型、或代谢产物在酶的作 用下与内源性的水溶性的小分子结合，产生无活性， 有极好的水溶性的结合物，可通过肾脏经尿排出体外。
芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应 。如 可待因(Codeine)在体内有8% 发生O-去甲基化，生成 吗啡。
CH 3
CH3
H N O CH 3 N CH3 CH3
H N O CH3
N H
CH3
对中枢神经 系统的毒副 作用较大
CH3
H N O CH3
NH2
31
2. N-氧化反应
32
参与N-氧化的酶类有黄素单加氧酶、CYP-450酶系及 单胺氧化酶(MAO)。胺类的N-氧化反应是可逆反应， 在CYP-450酶系和其他还原酶的作用下，氧化生成的 N-氧化物又能脱氧还原成胺。 叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而 不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶 (guanethidine)，在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化 物。
香豆素羟化酶 香豆素的 7- 羟基化，萘普生、 他克林、氯氮平、美西律等的 羟基化 环磷酰胺、异环磷酰胺、安非 他酮、尼古丁
CYP2C
CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4
是 最 复 杂 的 一 个 家 族 ， 主 要 有 S-华法林、S-美芬妥英、甲苯 磺丁脲的羟基化 CYP2C8 、 CYP2C9 和 CYP2C19 等 。 与 25% 用于临床的重要药物代谢有 关 多态性的氧化酶，与 21% 用于临床 奎尼丁、氟卡胺、利多卡因、 的重要药物代谢有关 普萘洛尔等药物的氧化
RH + NADPH + H
+
P450 + O2
ROH + NADP+ + H2O
NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
4
细胞色素P450催化羟基化反应
NADP+
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug
PC
Drug OH
CYP Fe+3 Drug OH e-
NADPH
CYP Fe+2 Drug O2
8
三、过氧化物酶和单加氧酶
过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶 最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源， 在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧 化（如N-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶的芳构化。 其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、 过氧化氢酶及髓过氧化物酶（myeloperoxidase）。 单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶 （flavin monooxygenase，FMO）和多巴胺β-羟化酶 （dopamine β-hydroxylase）。
18
炔烃反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯 烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物 也不同。
19
（二）饱和碳原子的氧化
1.含脂环和非脂环结构药物的氧化
烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中 间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有的区 域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自 由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转 移，最后脱氢生成烯烃化合物。
美托洛尔（metoprolol）
1′R ： R1=H， R2=OH； 1′S： R1= OH，R2=H
25
（三）含氮化合物的氧化
含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在 和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和 脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。
26
1. N-脱烷基化和脱氨反应
N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程 的两个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂，条 件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子(即 -氢原子)，该-氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。其过 程中，在CYP-450酶的作用下，氮原子和-碳原子 上发生电子转移所致。
羟基保泰松（oxyphenbutaxone）
15
芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响。
如芳环上有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生， 如丙磺舒。当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧 化代谢反应多发生在电子云密度较大的芳环上，如地 西泮。
丙磺舒
R= OH 4-羟基地西泮 R= H 地西泮
胍乙啶（guanethidine）
N-氧化物
33
伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成N-氧化物，但 生成的N-氧化物不稳定，会进一步发生氧化反应，生 成一系列含氮氧化物。
34
芳香伯胺由于无-氢原子的存在，可以氧化生成N-羟 基胺。如抗麻风病药氨苯砜（dapsone）的氧化。
氨苯砜 dapsone
16
2．含烯烃和炔烃药物的代谢
烯烃的氧化与芳环类似，也生成环氧化物中间体，但 该中间体的反应性较小，进一步代谢生成反式二醇化 合物，而不与生物大分子结合。
具有抗惊厥活性
卡马西平
17
黄曲霉素B1（aflatoxin B1）
环氧化合物
共价键化合物
黄曲霉素B1(aflatoxin B1)经代谢后生成环氧化合物，该 环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物， 是该化合物致癌的分子机理。
20
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基， 羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称 为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位 碳原子上，称ω-1 氧化。
21
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟 基醋磺环已脲。
O2 S O CH 3
37
（四）含氧化合物的氧化
含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微 粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。其 O-脱烷基化反应的机制和N-脱烷基化的机制一样，首 先在氧原子的α-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后 C-O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚），以 及羰基化合物。
38
22
O N H N H
O2 S O N H N H OH
2. 和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、 苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作 用，使其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易 发生氧化生成羟基化合物。
10
第三节 第Ⅰ相的生物转化 (Phase Ⅰ Biotransformation)
1
2
3
4
氧化作用
Oxidation
还原作用
Reduction
脱卤素反应
Dehalogenation
水解作用
Hydrolysis
11
一、氧化反应（Oxidations）
药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧 酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。
27
28
β受体阻滞剂普萘洛尔(propranolol)的代谢，有两条 不同途径。
29
氯胺酮(ketamine)为甲基仲胺，代谢后先生成脱甲 基产物。后者由于氨基的-碳原子为叔碳原子， 不能进行氧化羟基化，得不到进一步氧化脱氨基 产物。
氯胺酮（ketamine）
脱甲基产物
30
胺类化合物氧化N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含 氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对 于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲 胺快。
2
第二节 药物代谢的酶
Extrahepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation) Hepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation) Hepatic non-microsomal enzymes (acetylation, sulfation, GSH, alcohol/aldehyde dehydrogenase, hydrolysis, ox/red)
含卤代烃的药物，低分子量化合物乙 挥发性全身麻醉药，乙腈、乙 酰氨基苯的氧化 醇、丙酮 是体内最重要的代谢酶，与临床 1/3 红霉素、硝苯地平、环孢菌素、 以上药物代谢有关 三唑仑、咪达唑仑等 7
二、还原酶系
还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到 电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系，通常是使药物结构 中的羰基转变成羟基，将非胺类含氮化合物还原成胺类， 便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原 酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重 功能。 另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH 或NADH作为辅酶。此外还有谷胱甘肽氧化还原酶和醌 还原酶。
35
芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟基胺会在体 内第Ⅱ相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。 由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此， 形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应 生成烷基化的共价键，产生毒副作用。
wk.baidu.com
36
酰胺类药物也会经历N-氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形 成的酰胺才有这样的反应，得到的是N-羟基化合物；而 叔胺的酰胺不进行N-氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙 及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化， 然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。
地西泮（diazepam）
替马西泮（temazepam）
23
镇痛药喷他佐辛(pentazocin)的烯丙基的双键上有 二个甲基，氧化代谢生成二个产物，顺式羟甲基 化合物和反式羟甲基化合物。
顺式羟甲基化合物
反式羟甲基化合物
24
氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有立体选择性。 如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美托洛尔(metoprolol)，在氧 化代谢时生成两个对映异构体1′R和1′S，其比例取决于2位另 一取代基的立体化学。2R-美托洛尔代谢产物的比为(1′R, 2R) / (1′S, 2R) = 9.4，而2S-美托洛尔得到代谢产物比为(1′R, 2S) / (1′S, 2S) = 26。
3
一、细胞色素P-450酶系
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代 谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作 用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是 一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共 同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失 去电子、脱氢反应和氧化反应)。
O2
CYP Fe+2 Drug
H2O
2H+
5
CYP-450催化化合物氧化反应的类型
6
人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用
不同的CYP酶 CYP1A1 CYP1A2
CYP2A6 CYP2B6
作用 药物的代谢 多核芳烃的烃基化 雌二醇的C-2和C-4-羟基化 芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化 咖啡因的脱甲基化，安替比林 的N-脱甲基化
12
按药物的结构可将氧化反应分为以下几类
（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化 （二）饱和碳原子的氧化 （三）含氮化合物的氧化 （四）含氧化合物的氧化 （五）含硫化合物的氧化 （六）醇和醛的氧化
13
（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化
1．含芳环药物的代谢
14
苯妥英（phenytoin）
保泰松（phenylbutazone）
9
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这 些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中， 因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸 酶、环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)等，它们和酯 水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解 速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排 出。
药物化学
第三章 药物代谢反应 （Drug Metabolism)
药物化学教研室 丛蔚
第一节 概 述（Introduction）
药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作 用下所发生的一系列化学反应。 官能团化反应，又称I相生物转反应化(phase I biotransformation)；使药物分子中引入或转化成某些极 性较大的官能团，使代谢产物的极性增大。 结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应(phase Ⅱbiotransformation)。药物原型、或代谢产物在酶的作 用下与内源性的水溶性的小分子结合，产生无活性， 有极好的水溶性的结合物，可通过肾脏经尿排出体外。
芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应 。如 可待因(Codeine)在体内有8% 发生O-去甲基化，生成 吗啡。
CH 3
CH3
H N O CH 3 N CH3 CH3
H N O CH3
N H
CH3
对中枢神经 系统的毒副 作用较大
CH3
H N O CH3
NH2
31
2. N-氧化反应
32
参与N-氧化的酶类有黄素单加氧酶、CYP-450酶系及 单胺氧化酶(MAO)。胺类的N-氧化反应是可逆反应， 在CYP-450酶系和其他还原酶的作用下，氧化生成的 N-氧化物又能脱氧还原成胺。 叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而 不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶 (guanethidine)，在环上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化 物。
香豆素羟化酶 香豆素的 7- 羟基化，萘普生、 他克林、氯氮平、美西律等的 羟基化 环磷酰胺、异环磷酰胺、安非 他酮、尼古丁
CYP2C
CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4
是 最 复 杂 的 一 个 家 族 ， 主 要 有 S-华法林、S-美芬妥英、甲苯 磺丁脲的羟基化 CYP2C8 、 CYP2C9 和 CYP2C19 等 。 与 25% 用于临床的重要药物代谢有 关 多态性的氧化酶，与 21% 用于临床 奎尼丁、氟卡胺、利多卡因、 的重要药物代谢有关 普萘洛尔等药物的氧化
RH + NADPH + H
+
P450 + O2
ROH + NADP+ + H2O
NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
4
细胞色素P450催化羟基化反应
NADP+
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug
PC
Drug OH
CYP Fe+3 Drug OH e-
NADPH
CYP Fe+2 Drug O2
8
三、过氧化物酶和单加氧酶
过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶 最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源， 在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧 化（如N-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶的芳构化。 其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、 过氧化氢酶及髓过氧化物酶（myeloperoxidase）。 单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶 （flavin monooxygenase，FMO）和多巴胺β-羟化酶 （dopamine β-hydroxylase）。
18
炔烃反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯 烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物 也不同。
19
（二）饱和碳原子的氧化
1.含脂环和非脂环结构药物的氧化
烷烃类药物经CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中 间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有的区 域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自 由基的中间体也会在CYP-450酶系作用下，发生电子转 移，最后脱氢生成烯烃化合物。
美托洛尔（metoprolol）
1′R ： R1=H， R2=OH； 1′S： R1= OH，R2=H
25
（三）含氮化合物的氧化
含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在 和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和 脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。
26
1. N-脱烷基化和脱氨反应
N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程 的两个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂，条 件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子(即 -氢原子)，该-氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。其过 程中，在CYP-450酶的作用下，氮原子和-碳原子 上发生电子转移所致。
羟基保泰松（oxyphenbutaxone）
15
芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响。
如芳环上有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生， 如丙磺舒。当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧 化代谢反应多发生在电子云密度较大的芳环上，如地 西泮。
丙磺舒
R= OH 4-羟基地西泮 R= H 地西泮
胍乙啶（guanethidine）
N-氧化物
33
伯胺和仲胺类化合物也可氧化代谢生成N-氧化物，但 生成的N-氧化物不稳定，会进一步发生氧化反应，生 成一系列含氮氧化物。
34
芳香伯胺由于无-氢原子的存在，可以氧化生成N-羟 基胺。如抗麻风病药氨苯砜（dapsone）的氧化。
氨苯砜 dapsone
16
2．含烯烃和炔烃药物的代谢
烯烃的氧化与芳环类似，也生成环氧化物中间体，但 该中间体的反应性较小，进一步代谢生成反式二醇化 合物，而不与生物大分子结合。
具有抗惊厥活性
卡马西平
17
黄曲霉素B1（aflatoxin B1）
环氧化合物
共价键化合物
黄曲霉素B1(aflatoxin B1)经代谢后生成环氧化合物，该 环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物， 是该化合物致癌的分子机理。
20
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基， 羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称 为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位 碳原子上，称ω-1 氧化。
21
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟 基醋磺环已脲。
O2 S O CH 3
37
（四）含氧化合物的氧化
含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微 粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。其 O-脱烷基化反应的机制和N-脱烷基化的机制一样，首 先在氧原子的α-碳原子上进行氧化羟基化反应，然后 C-O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚），以 及羰基化合物。
38