丙戊酸钠血药浓度监测及意义

有显著差 别（ Ｐ＜０．０２） ， 比 前 者 均 低 了 约 ５ 个 百 分 点 。 另外， 先显色再经滤过， 测得含量与未经过滤组相比 均有极显著差别（ Ｐ＜０．００５） ， 比前者低约 ８～１０ 个百分 点， 结果见表 １。可见， 由于样品混浊用比色法测定结 果往往偏高， 故样品溶液须经滤过， 再取澄清溶液测 定。 ３．３ 按给定的测定方法， 经过在已知含量的样品中添 加对照品， 测得的回收率接近 １００％， 结果见表 ２。表明 本法消除了辅料的干扰， 使测定较真实地反映样品中 的实际含量。
２４ 中国药物应用与监测 ２００５ 年第 ６ 期
论著
关性［３］， 但在不同的个体中药动学过程存在明显差异。 ３．２ 按常规剂量服用丙戊酸钠所测到的血药浓度和疗 效之间的差异很大。如本组患者同样服用 ０．４ｇ 丙戊酸 钠， 血 药 浓 度 范 围 为 ４０．３ｍｇ,Ｌ～１１２ｍｇ,Ｌ 之 间 ， 相 差 可 达 ２ 倍多。在 ５０ｍｇ,Ｌ～１００ｍｇ,Ｌ 有效血药浓度范围内， 有 １３ 例 次 患 者 出 现 恶 心 、呕 吐 、嗜 睡 等 毒 性 表 现 ， 需 要减少剂量， 而有 ６ 例次患者癫痫症状不能控制， 需 要加大剂量使血药浓度在 １０１．３ｍｇ,Ｌ～１１２ｍｇ,Ｌ 时才能 控制发作。这主要是丙戊酸钠体内代谢的个体差异较 大 所 致［４］。据 文 献 报 道 ， 丙 戊 酸 钠 的 代 谢 是 通 过 肝 脏 Ｐ４５０ 酶完成的， Ｐ４５０ 酶是具有多态性的酶系， 其酶的 活性是由基因表型所决定的， 基因突变可引起酶的活 性和数量突变， 从而引起代谢的显著差异［５］。因此在设 计给药剂量时， 仅依靠血药浓度是不够的， 必须根据 病 人 的 实 际 情 况 如 生 理 生 化 指 标 、发 病 时 间 、发 作 症 状、并用药物等综合判断， 做到个体化给药。通常丙戊 酸钠治疗时宜从小剂量开始， 每日 １５ｍｇ,ｋｇ 分 ３ 次～４ 次 服 药 ， 以 后 每 周 增 加 ５ｍｇ,ｋｇ～１０ｍｇ,ｋｇ， 在 血 药 浓 度 监测下逐渐加大剂量， 找到每个患者最佳疗效的最小 剂量。 ３．３ 丙戊酸钠血浆蛋白结合率较高， 为 ８５％～９５％［６］， 有生理作用的是未与血浆蛋白结合的游离药物， 蛋白 结合率是一动态变化过程， 患者的生理状况不同， 其 蛋白结合率也不同， 是影响血药浓度的一个因素， 应 该说游离药物浓度更有临床意义， 但通常情况不需要 测 游 离 的 丙 戊 酸 钠 ， 只 有 在 剂 量 大 于 ６０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１ 时， 剂量和稳态药物水平之间成非线性关系［７］， 严重肾 功能衰竭患者， 血浆蛋白低， 药物血浆蛋白结合率低， 游离药物增加易引起中毒。或接受多种抗癫痫药物治 疗的病人， 本组患者没有上述情况， 可以不做游离药 物的血药浓度。 ３．４ 在临床上治疗癫痫多主张单一用药［８］， 但对难以控 制的患者， 需要联合用药， 抗癫痫药物之间存在明显 相互作用， 引起血药浓度和疗效的变化。本组有 １２ 例 患者并用卡马西平。卡马西平是肝药酶诱导剂， 可使 体内代谢酶对并用的药物代谢加快， 故与丙戊酸钠合
浓度在正常范围， 未能控制癫痫症状， １３ 例次出现毒性反应。血药浓度高于或低于正常浓度有 １０２ 例次， 占 ３１．５％。结论： 丙戊
酸钠血药浓度监测对合理用药有重要的指导作用， 血药浓度个体差异大， 临床用药时需个体化给药。
关键词 丙戊酸钠； 抗癫痫药； 血药浓度监测； 个体化给药
中图分类号： Ｒ９６９．３
服药 ２ｈ 后
例次 百分比 平均浓度 （ 次） （ ％） （ ｍｇ<Ｌ） １１ １２．２２ ４３．８２
５０～１００ ８１ ６２．７９ ６７．４２ ７２ ８０．００ ７４．２１
＞１００
６
４．６５ １１３．１１
７ ７．７８ １１２．１６
共计 １２９
—
— ９０ —
—
血药浓度 （ ｍｇ<Ｌ）
表 ２ 德巴金血药浓度监测结果
［作者简介］ 曹丰， 女， 主任药师， 研究方向： 临床药学 Ｔｅｌ：（ ０１０） ８８０６２９０６
２３ 中国药物应用与监测 ２００５ 年第 ６ 期
论著
ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ： Ｔｏ ｇｉｖｅ ｓｏｍｅ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒａｔｉｏｎａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｎｇ ｏｒａｌ ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ ｔｏ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ．Ｍｅｔｈｏｄｓ： Ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ ｏｆ １４３ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｗｅｒｅ ｓｔｕｄｉｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ： ２２２ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ
２ 结果 监测血药浓度范围 ５０ｍｇ<Ｌ～１００ｍｇ<Ｌ 为有效浓度，
＜５０ｍｇ<Ｌ 为低于有效浓度， ＞１００ｍｇ<Ｌ 为中毒浓度［１］， 结
果见表 １、表 ２。
表 １ 丙戊酸钠血药浓度监测结果
血药浓度 （ ｍｇ<Ｌ）
＜５０
例次 （ 次）
４２
服药前
百分比 平均浓度 （ ％） （ ｍｇ<Ｌ） ３２．５６ ３５．９７
文献标识码： Ａ
文章编号： １６７２－ ８１５７（ ２００５） ０６－ ００２３－ ０３
Ｍｏｎｉｔｏｒ ｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒ ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｌｐｒ ｏｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｅｎｓｅ
ＣＡＯ Ｆｅｎｇ， ＣＨＥＮ Ｙａｎ－ ｍｉｎ（ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｆｕｘｉｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｃａｐｉｔａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｂｅｉｊｉｎｇ， １０００３８）
７６．５±１．４? ７１．５±１．２??
注： 与未经过滤组比较， 经 ｔ 检验， ?Ｐ＜０．０２， ??Ｐ＜０．００５。
３．２ 因样品中的辅料在水中不溶造成溶液混浊， 原标 准方法为直接取样品溶液测定含量， 导致结果偏高。 经试验， 对样品溶液进行预处理， 比较了取滤过后的 澄清溶液或经离心后的上清液的测定结果， 两法测得 三批样品含量均无明显差异， 但与未经过滤组相比均
论著
氯化钠溶液 ７０ｍＬ…… ”起 ， 依 法 测 定 ， 按 标 准 曲 线 法 计算蛋白质含量， 计算回收率。 ３ 结果与讨论 ３．１ 由于按原标准方法制备的标准曲线高低浓度的吸 收度在 ０．７～３．０ 之间， 远远超过中国药典 ２０００ 年版一 部［２］对吸收度测定要求（ 一般在 ０．３～０．７ 之间） 。经实 验摸索对照品取用量为 ４０ｍｇ 时， 测得标准曲线高低 浓度的吸收度在 ０．２～０．８ 之间， 基本符合要求， 且相关 性较好。同时， 为减少样品测定误差， 调整后的方法为 取样品 ０．３ｇ， 再精密量取经干燥滤纸过滤后的样品溶 液 ０．５ｍＬ， 依法测定。结果三批样品的含量见表 １。
丙戊酸钠血药浓度监测及意义
曹丰， 陈燕敏（ 首都医科大学附属复兴医院药剂科， 北京， １０００３８）
摘要 目的： 为临床癫痫患者丙戊酸钠的合理用药提供参考。方法： 采用荧光偏振免疫法对 １４３ 例癫痫患者服用丙戊酸钠进行血
药浓度监测， 并对结果及疗效进行分析总结。结果： ２２２ 例次监测结果在有效浓度范围内， 占总例次的 ６８．５％， 而有 ６ 例次血药
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｄ ｈｉｇｈｅｒ ｏｒ ｌｏｗｅｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｔｈａｎ ｎｏｒｍａｌ， ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ３１．５％．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ： Ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ
ｆｏｒ ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ ｍｉｇｈｔ ｐｌａｙ ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ｇｕｉｄｉｎｇ ｒａｔｉｏｎａｌ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ， ｔｈｅｒｅ ｅｘｉｓｔｓ ｂｉｇ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｓｅｒｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．Ｉｔ ｉｓ ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ ｔｈａｔ ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｄ ｓｃｈｅｍｅ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ａｐｐｌｉｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ．
服药前
服药 ２ｈ 后
例次 百分比 平均浓度 例次 百分比 平均浓度
＜５０ ５０～１００
＞１００ 共计
１６ ２９．６３ ３９．５４
３２ ５９．２６ ６７．３３
６ １１．１１ １２８．９９
５４ —
—
６ １１．７６ ３９．４８
３７ ７２．５５ ７２．８８
８ １５．６９ １２１．９２
５１ —
—
本组 １４３ 例患者， 共监测 ３２４ 份血样谷、峰浓度， 结果 ２２２ 例次在治疗范围内， 其中 ２０３ 例次能有效控 制症状， １３ 例次出现中毒表现， ６ 例次不能有效控制症 状。有 ７５ 例次＜５０ｍｇ<Ｌ 不能控制癫痫发作， ２７ 例次血 药浓度＞１００ｍｇ<Ｌ， 有 ２ 例次癫痫症状控制良好， ２５ 例 次有中毒表现。在 ３２４ 份血样中能有效控制癫痫发作 的血药浓度范围为 ４０．３ｍｇ<Ｌ～１１２ｍｇ<Ｌ 之间。 ３ 讨论 ３．１ 血药浓度是用来调整抗癫痫药物剂量， 提高疗效 的重要依据。本次共监测 ３２４ 份血标本， ２２２ 例次监测 结果在有效浓度范围内， 占总数的 ６８．５％， 而有 ６ 例次 血药浓度在正常范围， 未能控制症状， １３ 例次出现毒 性反应。血药浓度高于或低于正常浓度有 １０２ 次， 占 ３１．５％， 表明丙戊酸钠的疗效与血药浓度有较好的相
表 １ ４ 种样品处理方法含量测定的比较（ ｍｇ@ｇ， ｎ＝３）
批号 ＫＢ１ ＫＢ２ ＫＢ３
未经过滤 ８０．０±１．５ ８２．４±１．３ ８１．２±１．２
过滤 ７５．７±１．０? ７８．６±１．２? ７６．８±１．３?
离心
显色后过滤
７５．２±１．１? ７２．７±１．６??
７７．８±０．９? ７４．９±１．０??
ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ Ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ； Ａｎｔｉ－ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ； Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｅｒｕｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ； Ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｔｉｏｎ
丙戊酸钠（ Ｖａｌｐｒｏｉｃ Ａｃｉｄ， ＶＰＡ） 是一广谱抗癫痫 药， 对全身性癫痫的失神发作、肌阵挛发作和强直－ 阵 挛发作有效， 对单纯部分性发作和复杂性部分发作也 有一定疗效。由于丙戊酸钠的体内过程和疗效存在较 大的个体差异［１］， 给药剂量和血药浓度相关性不稳定 ， 而毒性反应与血药浓度相关， 为控制癫痫发作， 减少 不良反应发生， 进行血药浓度监测， 制定个体化给药 方案非常必要。现将复兴三博脑科癫痫患者丙戊酸钠 监测结果总结分析如下。 １ 资料与方法 １．１ 一般资料
对 ２００４ 年 ４ 月～２００５ 年 ４ 月， 复兴三博脑科收治 的癫痫住院患者 １４３ 例， 男 ９８ 例， 女 ４５ 例， 年龄 ３ 岁～ ６７ 岁 ， 口 服 丙 戊 酸 钠 １０２ 例 ， 成 人 ０．６ｇ<ｄ～１．２ｇ<ｄ， 分 ２ 次～３ 次 服 用 ， 小 儿 ２０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１～３０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１， 分 ２ 次～３ 次服用。口服德巴金（ 丙戊酸钠缓释片） ４１ 例， 成人 ２０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１～３０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１， １ 次<ｄ～２ 次<ｄ。有 １２ 例患者合并应用卡马西平。癫痫除用药物控制外， 对 于手术适应证的患者， 住院期间癫痫控制后， 进行手 术治疗， 术后仍需用药物维持治疗 １ 年～２ 年 ， 以 巩 固 手术治疗效果。 １．２ 仪器与方法
ｘ（ ％） １０２．７
ＲＳＤ（ ％） １．６
参考文献 ［１］ ｗｓ－ ２１６（ Ｚ－ ０３０） － ９７， 卫生部药品标准（ 试行） ［Ｓ］． ［２］ 国家药典委员会．中华人民共和国 药 典［Ｓ］．一 部．北 京 ： 化 学 工 业
出版社， ２０００， 附录： ２６． （ 收稿日期： ２００５－ ０６）
表 ２ 加样回收率测定结果（ ｎ＝６）
编号 １
பைடு நூலகம்
样品含量 （ ｍｇ）
１４．０２
加入量 （ ｍｇ）
１２．０３
２
１２．４７
１２．０３
３
１２．５８
１２．０３
４
１３．６７
１２．０３
５
１４．４７
１２．０３
６
１４．８４
１２．０３
回收率 （ ％） １０４．４ １０３．２ １００．９ １０３．５ １０３．７ １００．４
所有患者均在服用丙戊酸钠一周后， 于清晨服药前 和 服 药 后２ｈ抽 取 静 脉 血 ， 置 干 燥 试 管 中 ， 以５０００ｒ<ｍｉｎ 转 速 离 心 １０ｍｉｎ， 吸 取 血 清 ， 在 ＴＤＸ 仪 器 上 用 丙 戊 酸 钠试剂盒， 依操作规程测定。ＴＤＸ 仪和丙戊酸钠试剂 盒均为美国 Ａｂｂｏｔ 公司生产， 每周测定时， 均加用标准 含量质控试剂， 检查准确性。
ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｒａｎｇｅ， ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｏｒ ６８．５％ ｏｆ ｔｏｔａｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ， ｗｈｉｌｅ ６ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏｓｅ ｓｅｒｕｍ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｈａｄ ｎｏｒｍａｌ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｄｉｄ ｎｏｔ ｈａｖｅ ｔｈｅｉｒ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， １３ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｄ ａｐｐｅａｒｅｄ ｔｏｘｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ．１０２ ｏｆ