自身免疫性脑炎的诊疗进展及案例分享

[1] Ann Neurol,2005,58:594⁃604. [2] Lancet Neurol,2008,7:1091⁃1098. [3] Lancet Neurol 2011;10:63–74.
不断拓宽的自身抗体谱
2019 年 2019年
• Mandel⁃Brehm 等［1］在 N Engl J Med 发表一组全新的自 身免疫性脑炎抗体——精原细胞瘤相关副肿瘤性脑炎中的抗 Kelch样蛋白11（KLHL11）抗体，抗KLHL11脑炎患者的临床 特点是脑干脑炎和共济失调、抗Ma2抗体阴性、免疫治疗有效。
病史回顾
✓ 既往史：高血压病史3年。 患者自述发病一周前有轻微“感冒”，有流涕，无发热。此前
几天患者妻子有“感冒”病史，有发热、流涕症状。 否认脑外伤病史。
✓ 个人史：吸烟史30年，每日20支；无饮酒史； 工作：卡车司机
体格检查
查体：神志清晰，构音清晰，反应迟钝，记忆力计算力下降。双侧瞳 孔等大等圆，直径0.3cm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌居 中，咽反射正常，颈软，四肢肢体肌张力正常 ；右侧肢体肌力V级， 左侧肢体肌力V级。躯体感觉正常；双侧腱反射正常，左侧巴氏征阴 性，右侧巴氏征阳性，克氏征阴性。 认知测试：MMSE15分；MoCA：12分；（中重度认知障碍）
体格检查
• 血常规 • 肿瘤指标 • 肝肾功能 • 电解质 • pro-BNP • 甲功 • 凝血功能 • 血糖、糖化血红蛋白 • 以上指标均正常范围
辅助检查
腰穿：压力：165mmHg
辅助检查
2020-1-13 脑电图报告异常脑电图、脑电地形图。
脑电图上基本电活动为低-中电位6-7次/秒θ节律，调幅不规则，视 反应存在。两半球频见低-中电位θ活动、δ波、尖波、尖-慢波散在或 呈段发放，过度换气时未见明显改变，左右侧脑电活动大致对称。脑 电地形图以θ、α频带功率占优势。
• 临床评分：改良Rankin评分、格拉斯哥昏迷评分
• 血常规、生化、红细胞沉降率、甲状腺功能、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过 氧化物酶抗体、抗核抗体等
• 胸片、胸部CT、盆腔CT和（或）超声、睾丸超声
AE的临床评估程序
脑电图
• 脑电图（含蝶骨电极、视频脑电图） • 必要时行同步视频多导睡眠图
神经影像学 • 头MRI（平扫与增强）
[1] N Engl J Med,2019,381:47⁃54. [2] Lancet Neurol,2016,15:391⁃404.
自身免疫性脑炎的表现
前驱症状 与事件
高级功能
• 抗NMDAR脑炎常见：发热、头痛； • 抗NMDAR脑炎可发生于单纯疱疹病毒性脑炎等CNS病毒感染
之后。
• 意识水平下降与昏迷； • 精神行为异常、认知障碍、近记忆力下降； • 言语障碍；
超说明书用药须履行医学伦理与药事程序。
AE的免疫治疗
糖皮质激素
• 甲泼尼龙500-1000 mg/d ×3；
• 后减量为甲泼尼龙40-80 mg/d，静脉2周；或改为口服 强的松或甲泼尼龙1 mg/kg/d × 2周,每2周减5mg;
• 轻症患者可以直接采用口服激素。口服激素总疗程6个月 左右。在减停激素过程中评估脑炎的活动性。
1
• 自身免疫性脑炎 (Autoimmune Encephalitis，AE）：机体 免疫系统对神经元抗原成分的异常免疫反应所致的中枢神经系
统炎性疾病［1］ 。
• 研究历史最早可追溯到Corsellis等［2］于1968年提出的“边缘
2
性脑炎（LE）”概念，认为免疫性脑炎的治疗
免疫治疗 对症治疗 支持治疗 康复治疗 抗肿瘤治疗
AE的免疫治疗
一线 免疫治疗
糖皮质激素
免疫球蛋白
血浆置换
二线 免疫治疗
利妥昔单抗
环磷酰胺
长效 免疫治疗
吗替麦考酚 酯
硫唑嘌呤
AE的免疫治疗
作为一线免疫治疗，糖皮质激素与IVIg适用于多数患者。 对重症患者可以重复使用IVIg。 利妥昔单抗作为二线免疫治疗的主要选择，可酌情用于一 线免疫治疗无效的重症患者 对于复发与难治性病例，可应用吗替麦考酚酯等口服免疫 抑制剂。
• 相对少见，包括共济失调、复视、肢体瘫痪；
周围神经和 神经肌肉接
头受累
• 抗CASPR2抗体相关的Morvan’s syndrome可见神经性肌强 直等周围神经兴奋性增高的表现；
• 抗GABABR相关边缘性脑炎可见肌无力综合征。
中国自身免疫性脑炎诊治专家共识。中华神经科杂志， 2017, 50（2）:91-98
运动症状 等
• 运动障碍与不自主运动：肢体震颤、角弓反张； • 癫痫发作； • 自主神经功能障碍：窦速、窦缓、中枢性发热等；
中国自身免疫性脑炎诊治专家共识。中华神经科杂志， 2017, 50（2）:91-98
自身免疫性脑炎的表现
睡眠障碍
• 可有各种形式，包括、失眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱；
CNS局灶 性损害
吗替麦考酚 酯
• 口服剂量1000-2000 mg/d，至少1年。用于复发、一线 免疫治疗效果不佳的AE患者，以及肿瘤阴性的重症抗 NMDAR脑炎患者。
硫唑嘌呤
• 口服剂量100 mg/d，至少1年。主要用于预防复发。
病例分享
✓ 患者蔡XX，男，61岁。住院号：1383504 ✓ 主诉：因“突发意识不清伴四肢抽搐1天”入院。
IVIg 血浆置换
• 总剂量2g/kg，分3-5d静脉滴注； • 重症患者，建议与激素联用，可每2-4周重复应用； • 重复或者多轮IVIg适用于重症AE患者和复发性AE患者。
• 可与激素联合使用； • 在静脉注射免疫球蛋白之后不宜立即进行血浆交换； • 血浆交换可能难以作用于鞘内自身抗体合成； • 对于脑脊液抗体阳性而血清抗体阴性的病例，血浆交换
✓ 现病史：
患者于2020年1月12日 18:00左右无明显诱因突发倒地，四肢抽搐，牙关紧咬， 呼之不应。抽搐约5分钟后自行停止，20分钟后患者意识恢复。发病时无口吐 白沫、大小便失禁。患者意识恢复后感四肢无力，不能站立，不能持物，口齿 不清。数小时后患者觉体力恢复，言语流畅。遂至我院急诊，2020-1-12 CT 报告老年脑，双侧基底节区、脑室旁腔隙腔梗灶。患者自行回家后第二天晨起 发现口中有鲜血，遂于2020年1月13日20时来我院就诊，初步诊断为“癫痫 样发作” 为进一步诊治，收住入院。自发病以来，无纳差或食欲亢进，无失 眠，二便正常，无进行性消瘦。
• Dalmau等［2］确定此类患者均表达抗海马神经元胞膜表面 NMDAR之NR1/NR2功能阈抗体，进而提出“抗NMDAR脑炎” 的概念，占AE的80%。
2011年
• Dalmau等［3］报道了3年内100例病人，说明该病不是一种罕 见疾病。绝大部分抗NMDAR脑炎患者均表现为快速进展的认 知功能障碍和精神行为异常；
TBA：基于组织底物的实验(tissue based assay)，采用动物的脑组织切片为抗原底物。
4.合理地排除其他病因
Ramanathan S， et al.The autoantibody-mediated encephalitides: from clinical observations to molecular pathogenesis. J Neurol. 2019 Oct 26
自身免疫性脑炎的诊断
临床表现
神经影像
诊断
电生理
实验室检查
AE的临床评估程序
病史
体征
血液 检查 X线 超声
• 性别、年龄、职业、居住地、动物接触史 • 基础疾病、肿瘤病史、手术史、疫苗接触史、免疫状态 • 现病史：起病时间、病程时相特点、主要症状与伴随症状、系统性症状
• 神经科体征：高级神经功能、脑干、小脑、锥体外系体征和脑膜刺激征等局灶性 体征、一般内科体征
自身免疫性脑炎的诊疗进展 及病例分享
上海交通大学附属第六人民医院 付剑亮
脑病
脑炎 自身免疫性脑炎 (AE,10-20%)
副肿瘤性AE
副肿瘤性 边缘性
脑炎
脑实质弥漫性或多发性炎性 病变导致的神经功能障碍
自身免疫机制 介导的脑炎
AE合并 相关肿瘤
副肿瘤AE中符 合边缘性脑炎 的特点
自身免疫性脑炎的概念
• KLHL11 是参与泛素化的E3 泛素连接酶复合体成员，与副肿瘤 性小脑变性抗Yo 抗体介导的神经损伤相似，KLHL11⁃IgG 可以 作为细胞毒性T 细胞替代标志物，介导T 细胞受体（TCR）识别 KLHL11 肽的损伤
2016年
• 临床实践约1/3患者所谓“抗体阴性”的自身免疫性脑炎病例， 符合Graus F等[2]提出的抗体阴性自身免疫性脑炎的诊断标准；
发现与AE相关的特定类型的肿瘤，例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌， 抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤。
抗体检测
3.确诊实验：抗体检测主要采用间 接免疫荧光法
CBA：基于细胞底物的实验(cell based assay)，采用表达神经元细胞表面抗原的转 染细胞，具有较高的特异度和敏感度。应尽 量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检 测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为 1∶1与1∶10
疗效有待证实。
AE的免疫治疗
利妥昔单抗
• 按375 mg/m2体表面积静脉滴注，每周1次，根据外周血 CD20阳性的B细胞水平，共给药3-4次，至清除外周血 CD20细胞为止。
• 如果一线治疗无显著效果，可以在其后1-2周使用利妥昔 单抗。
环磷酰胺
• 按750 mg/m2体表面积，溶于100 ml生理盐水，静脉滴 注，时间超过1h，每4周1次。病情缓解后停用。
自身免疫性脑炎的诊断
2.辅助检查：具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并 相关肿瘤。
脑脊液异常：脑脊液白细胞增多(>5×106/L)；或者脑脊液细胞学呈淋巴 细胞性炎症；或者脑脊液寡克隆区带阳性。
神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号， 单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号(除外非特异性 白质改变和卒中)； PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和(或)基底节的高代谢； EEG异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电(位于颞叶或者颞叶以外)，或 者弥漫或者多灶分布的慢波节律。
辅助检查
辅助检查
• 动态血压：未见异常
• 动态心电图： • 1.窦性心律； • 2.窦性停搏（一次，最长R-R间期长达2.56秒； • 3.房性早搏； • 4.室性早搏（双源性，时呈插入型）； • 5.未见传导异常； • 6.未见明显缺血性ST-T改变
自身免疫性脑炎的诊断1
1.临床表现： 急性或者亚急性起病(<3个月)，具备以下1个或者 多个神经与精神症状或者临床综合征。
边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3 个症状中的1个或者多个。 脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。 基底节和(或)间脑/下丘脑受累的临床表现。 精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。 1.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识。中华神经科杂志， 2017, 50（2）:91-98
PET
• 头与全身PET（必要时）
脑脊液
• 压力、细胞计数与细胞学、生化、寡克隆区带； • 合理的感染病原体检测
抗神经元抗体 • 建议脑脊液与血清同时检测
AE的神经影像学
A.边缘性脑炎（尸检证实）：FLAIR显示双内侧颞叶异常信号，血清和脑脊液抗神经元抗体阴性； B.胶质瘤：不对称的海马受累，类似于边缘性脑炎影像表现； C.急性播散性脑脊髓炎：双侧白质大的异常信号； D.Susac’s syndrome：胼胝体多发病灶； E.叠加综合征 (NMDA 受体和MOG抗体阳性）：右侧额叶异常信号； F.AMPA受体相关的脑炎：类似于CJD的MRI影像改变；
自身免疫性脑炎的分类
2 1 2 2 1 1
1 2 2
胶质细胞表面 抗原相关抗体 其它自身免疫疾病相关脑炎
1 神经元表面离子通道蛋白受体
2 神经元表面突触蛋白受体
自身免疫性脑炎的认识
2005年 2008年
• Vitaliani等［1］最早报告4例自身免疫性脑炎病例，其共同特征 是女性、严重精神症状、进行性认知功能障碍和中枢性低通气， 而且4例患者均存在畸胎瘤，故称为畸胎瘤相关性脑炎。
• 此后，位于细胞内的肿瘤神经元抗原、细胞表面的突触受体相
3
关抗原陆续被发现，打破了先前认为的边缘性脑炎一定与肿瘤
相关的观念［3］ 。
[1] Lancet Neurol,2016,15:391⁃404. [2] Brain,1968,91:481⁃496. [3] J Neurol. 2019 Oct 26.