Pinner脒合成的反应机理及应用进展

Pinner脒合成的反应机理及应用进展
王阳阳
(西北农林科技大学理学院陕西杨凌712100)
摘要：脒类化合物在农药、医药以及其他领域上都具有很广泛的用途。

合成脒类化合物的方法主要为：Pinner脒合成法。

本文重点介绍了Pinner脒合成方法的机理和副反应机理，并对其在有机合成中的应用进行了探讨。

关键词：Pinner脒合成；机理；改进；应用
The reaction mechanism and application of Pinner amidine
synthesis
Wang Yangyang
(College of science, Northwest A&F University, Yangling, 712100, China)
Abstract:The amidine compounds have a very wide range of functions in the pesticide, medicine and other fields. The primary method of synthesis of amidine compounds is Pinner amidine synthesis. This article focuses on the reaction mechanism of Pinner amidine synthesis and the side reactions mechanism Its application in organic synthesis is also discussed.
Key words: Pinner amidine synthesis; mechanism; improvement; application
1.前言
脒类化合物在农药和医药上具有很广泛的用途。

早年发现某些脒盐可以治疗血吸虫病，但毒性较大，一些长链烷氧基取代的苯甲脒盐具有表面活性剂的作用，被称为杀虫脒［1］。

现在，脒类化合物的主要用途是合成含氮的杂环化合物，如：咪唑、噻唑、嘧啶环等，在含氮杂环的合成中起着重要作用。

研究发现，脒盐还可以作为水溶性偶氮类引发剂，在水溶液聚合与乳液聚合中得到广泛应用［2］。

脒类化合物的合成方法一般采用酸催化法即Pinner 脒合成法。

反应式如scheme 1：
Pinner脒合成：
Scheme 1
2.脒合成Pinner
Pinner反应是以德国化学家Adolf Pinner的名字命名的。

Adolf Pinner曾在Breslau犹太神学院和柏林大学学习，1871年成为柏林大学的讲师。

1887年发表论文” Umwandlung der Nitrile in Imide“，解释了Pinner反应。

Pinner脒合成反应的机理：
Pinner脒合成包括两步：Pinner醇解和胺解［3］。

Pinner醇解反应是由腈部分溶剂解而生成亚氨基酯盐酸盐。

反应过程是腈在气体HCl存在下，在无水氯仿（或甲苯等）和无水乙醇（或无水ROH）中反应，生成亚氨基酯盐酸盐。

随着醇的R基团的不同，这一步通常需要耗时12-72小时，而且在冰水浴中或室温中进行，反应温度不能超过35℃，否则就会有副反应［4］。

反应过程中HCl气体起催化作用，提供一个H质子给CN。

伯醇或仲醇是醇化试剂。

生成的这种亚氨基酯盐酸盐（又称偕亚胺基醚盐酸盐）被称作是Pinner盐，它能进一步与各种亲核试剂反应。

胺解反应就是由生成的亚氨基酯盐酸盐（即：Pinner盐）与胺（或氨气）反应生成脒盐。

这种脒盐用弱碱处理可以变成游离的脒。

反应机理如scheme 2：
Scheme 2
Adolf Pinner 认为，在醇解过程中腈、醇和氯化氢气体的投料比最好按理论摩尔比进行，醇过量会引起副反应发生。

氯化氢气体适当过量有利于提高乙腈的转化率，但过量太多也不利于后续反应的进行。

根据国内经验，n (腈)∶n (醇) = 1∶1 , 多数情况下n (腈)∶n (氯化氢) = 1∶(1. 0～1. 1)。

由于亚氨基酯盐酸盐
呈固体沉淀析出，必须加入溶剂使其分散。

醇能够与亚氨基酯盐酸盐反应，故不适合作溶剂。

工业中常用的惰性溶剂有氯仿、四氯化碳、乙醚、石油醚、甲苯、硝基苯、二氧杂环己烷、二甲基溶纤剂、己烷等。

3.Pinner脒合成中的副反应：
3.1 水解反应
亚氨酸酯盐酸盐合成过程中遇水可使亚氨基酯盐酸盐分解为酯和氯化铵。

机理如
Scheme 3
研究表明，亚氨酸酯盐酸盐的水解能被H+催化加，亚氨酸酯正离子的形成是快速水解的关键。

如果通入的氯化氢气体含有水分，则产率下降，且下降的幅度与水的质量分数成正比。

3.2 醇解反应
脒盐合成过程中，伯醇或仲醇过量能引起亚氨基酯盐酸盐分解，生成原酸酯。

从而影响脒盐的产率。

机理如scheme 4：低温对分解有一定的抑制作用。

Scheme 4
生成的原酸酯在酸性条件下不稳定，进一步分解为酯，醇和烷基氯。

反应机
理如scheme 5：
Scheme 5
3.3 热分解反应
脒盐的合成应控制在较低温度，因为温度升高也能引起亚氨基酯盐酸盐分解，产生酰胺和烷基氯。

亚氨基酯盐酸盐的热分解属于一级动力学反应，受热分解后氯离子发生离解，离解的氯离子浓度的对数与受热时间成直线关系。

McElvain等认为,受热分解的机理即包括分子内未离解氯离子进攻烷基而引起分解反应, 反应机理如scheme 6：
Scheme 6 分子内进攻
也包括离解氯离子进攻乙亚氨酸乙酯分子内烷基的双分子反应。

但更多的研究支持SN2 反应历程。

机理如scheme 7：
Scheme 7
此外,温度升高还可以导致氯化氢气体与乙醇反应,生成氯乙烷和水,降低产品收率。

鉴于脒盐合成过程中存在着水解、醇解和热分解三种副反应。

为了防止副反
应发生、提高产品收率,在合成操作中应注意以下几点。

一是严格控制原料含水量,腈和醇中水的质量分数应控制在0. 2 %以下,氯化氢气体需经硫酸干燥后使用。

二是严格控制反应物配比,避免醇过量。

三是控制合成反应在低温条件下进行,尤其是通入氯化氢气体时温度不能过高。

氯化氢气体通完后的保温阶段,反应温度可以升至28～30 ℃,以利反应完全。

4.Pinner脒合成方法的改进：
Pinner脒合成方法的应用范围广泛，可应用于脂肪族、芳香族和杂环化合物［5］。

操作也比较简单，是在常温常压下进行的，而且收率比较高。

但是使用氯化氢气体，实验室合成颇为不便且污染大，反应周期长在工业化生产中氯化氢气腐蚀性强、毒性高、对设备要求高，应用时采用如搪瓷等材料制作的设备，并要有严格的安全措施。

虽然有工业品供应，但价格高，运输、贮存危险性大。

因此工业化生产中要考虑设备及氯化氢气体。

基于以上缺点王倩等人改进了Pinner 法，采用碱催化法合成了两种脒盐［6］，其反应式如scheme 8：
Scheme 8
这种方法反应条件温和，无污染，对α-位有吸电子基的脂肪族腈及芳香族腈有较高的产率，适用于实验室合成。

王哲清以甲氧基乙腈制备甲氧基乙亚氨酸乙酯时，采用无水乙醇和乙酰氯制成氯化氢乙酸乙酯溶液，然后滴加到甲氧基乙腈中，控制氯化氢的量，使其仅过量0.5倍，达到少污染和低成本的目的，并进而一锅合成甲氧基乙脒［7］。

5.Pinner脒合成方法的在有机合成中的应用:
5.1 合成具有生物活性的Pinner脒
一些脒类化合物具有抗菌，抗寄生物，抗病毒，驱虫等良好的生物活性。

戊双脒和重氮鞍苯脒乙酰甘氨酸盐已经成为商品化的抗微生物剂，能够治疗因各种锥虫引起的人或动物感染。

喷他脒也是一种中级药物，可以治疗艾滋病患者肺囊肿引起的肺炎。

Seckin Ozden等人把芳香脒基团引入到苯并咪唑体系得到9个脒类化合物，并检测了其生物活性，发现其中几个具有较好的抗菌活性［8］。

反应式如scheme 9：
Scheme 9
5.2 合成含氮的杂环化合物
脒类化合物是一种重要的有机合成中间体，通常用于合成含氮的杂环化合物等。

Livio Racane等人以2-氨基硫代苯酚为底物，用Pinner脒合成法合成了5种脒基、N-异丙脒基和2-咪唑啉基取代的化合物。

这五种化合物是合成脒基取代的苯并噻唑类化合物和许多有医药活性的N，S-杂环化合物的重要的先导化合物［9］。

Erik Arstad等人用Pinner反应合成了六种新的脒类化合物，发现其中N-（2-甲氧基）苄基（E）-苯乙烯基脒、N-（2-甲氧基）苄基-2-萘基脒和N-（2-甲氧基）苄基-4-三氟甲氧基苯基脒这三种N-苄基脒类化合物（化合物7、8、9）能成为NR2B-亚受体的PET示踪物的主要成分［10］。

反应式如scheme 10：
1 R=E-苯乙烯 4 R= E-苯乙烯7 R=E-苯乙烯R’=OMe
2 R=2-萘基 5 R=2-萘基8 R=2-萘基R’=OMe
3 R=p-CF3OC6H
4 6 R= p-CF3OC6H4 9 R=p-CF3OC6H4 R’=OMe
Scheme 10
近几十年血栓类疾病成为危害人类健康最严重的疾病之一。

凝血因子Xa在血液的凝血连锁中起着至关重要的作用，它能调节人体内正常血液平衡和异常凝血过程。

凝血因子Xa抑制剂能有效地防止血栓的形成。

Edwin J Iwanowicz等人用计算机模拟并用Pinner脒合成方法合成了一系列取代的5-脒基吲哚类化合物，发现其中化合物2-苄基5-脒基吲哚能有效抑制凝血酶（化合物10）［11］。

10
Daiichi’s 合成的DX-9065a（化合物11）被报道是一种非肽类凝血因子Xa抑制剂，结构式如下，
11
Qi Han等人在此基础上也模拟并合成了一系列新的凝血因子Xa抑制剂：脒基取代的6,5-稠杂环。

其中化合物(2S)-2-［4-［［(3S)-1-亚氨乙基-3-吡咯烷基］氧］苯基］-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸（化合物12）对凝血因子Xa具有显著的选择性抑制作用［12］。

12
咪唑是许多具有生物活性的化合物的活性基团，脒类化合物就是合成这些咪唑的重要中间体。

Lawson等人以腈为原料，经过亚氨基酯盐酸盐和α-氨基缩醛反应，用Pinner法合成了1,2-二取代咪唑，这个方法成为了合成咪唑的经典方法。

5.3 合成水溶性偶氮类引发剂
水溶性引发剂在水溶液聚合与乳液聚合中得到广泛应用，它对聚合反应能否进行及进行速率起着决定性作用，并直接影响聚合物的性能。

目前，常用的水溶性引发剂为过硫酸盐类。

但实际应用中，却存在着产物分子量偏低，残留单体多的缺陷。

李玉江等人介绍了以偶氮二异丁睛为主原料，利用Pinner脒合成反应制备水溶性偶氮类引发剂—偶氮二异丁眯盐酸盐的新方法，反应式如scheme11。

Scheme 11
取得初步的应用成效，表明利用Pinner脒合成反应制备水溶性偶氮类引发剂是一种行之有效的方法。

5.4 合成嘧啶环
胞嘧啶是一种重要的医药中间体，常用于抗艾滋病、慢性乙型肝炎和肿瘤药物的合成。

随着医药工业的发展，需求量会越来越大,并且出口看好。

胞嘧啶合成方法主要包括官能团转化和Pinner合成, 其中Pinner 合成法中一步法是目前工业上应用最为广泛的方法。

蔡东等人对胞嘧啶的合成研究进展做了综述，认为以3-乙氧基丙烯腈和/或3,3-二乙氧基丙烯为原料, 采用Pinner 一步法来制备胞嘧啶将是今后研究的方向［13］。

但须解决反应过程中胞嘧啶钠盐析出使搅拌困难的问题，有机溶剂的选择是合成胞嘧啶的关键所在。

磺酰脲类除草剂是近二十年来开发的超高效、高选择性和对环境安全的除草剂,4-甲基-2-乙基-6-羟基嘧啶是合成含取代嘧啶环的苯磺酰脲类化合物的重要
中间体。

陆阳等人:用Pinner脒合成法以丙腈为原料，与氯化氢、氨气反应先合成丙脒盐酸盐，再在水溶液中同乙酰乙酸乙酯反应合成4-甲基-2-乙基-6-羟基嘧啶［14］。

反应式如scheme 12
Scheme 12
考察了反应时间、反应温度、pH值和物料配比对4-甲基-2-乙基-6-羟基嘧啶收率的影响。

优化条件为：反应时间为 6 h～7 h，pH为12. 4，反应温度为40 ℃，乙酰乙醋乙酯∶丙腈的物质的量比为 1. 09∶ 1. 0 时，反应的总收率达到88.
7 %。

乙嘧硫磷是中国农药工业“十五发展座谈会”上重点推荐的农药新品种之一。

因此，成功开发乙嘧硫磷将具有重大意义。

2-乙基-4,6-二羟基嘧啶简称羟基嘧啶，是一种重要的嘧啶类化合物，也是合成乙嘧硫磷的重要中间体。

欧春彦等人用Pinner脒合成法以丙睛为原料，与氯化氢、氨气反应合成丙脒盐酸盐，然后在醇钠催化下与丙二酸二乙酯缩合成环制得2-乙基-4,6-二羟基嘧啶［15］，反应式如scheme 13
Scheme 13
反应总收率为：86%。

其中合成丙眯盐酸盐这一步，要在无水条件下进行，反应温度保持在-10～0℃,其反应收率为：94.0%。

2.1 戊脒盐酸盐（3）的制备
戊腈30 g（1 mol）与无水甲醇12.0 g（1.1mol）混合，在冰盐浴中冷却，通入干燥的氯化氢气体至增重18g，加瓶塞，侧管接氯化钙干燥管，放置5d，得白色结晶，为亚氨酯（2）.
将亚氨酯（2）溶于无水甲醇中，加入无水甲醇的饱和氨溶液（NH3浓度不低于9%），室温下搅拌6 h，抽滤除去氯化胺，蒸除溶剂，得油状物（3）15 g，常温下融化，冷却时结晶，将其成苦味酸盐，在乙酸乙酯中得黄色针状结晶，m.p.192~193℃，元素分析（C5H12N2·C6H3O7N3），计算值（%）：C 40.12，H 4.56，N 21.27；实验值（%）：C 40.30，H 4.40，N 21.19．
6.结论
从上面的讨论可以看到，Pinner法是合成脒类化合物的最为常用、有效的途径，在有机合成中发挥举足轻重的作用，广泛应用于合成含氮的杂环化合物等。

操作比较简单，在常温常压下进行，而且收率比较高。

但是Pinner法也存在有一定的局限性，比如：氯化氢气腐蚀性强、毒性高、对环境的污染大，且通气量不好控制等等。

为此，许多化学家正在从事着Pinner脒合成方法的改进。

相信Pinner 脒合成方法在有机合成中的应用必将更加广泛！
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