大环内脂类药物治疗慢性鼻-鼻窦炎的临床疗效及作用机理
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其它细胞因子诸如 IL-5，GM-CSF 和 TGF-β，在体外试验中也被证实能被大 环内脂类药物抑制 15,17。对 Th2 细胞因子（主要是 IL-4 和 IL-5）的抑制和嗜酸
3
性粒细胞的作用也得到证实 18。然而，对嗜酸性粒细胞炎症的作用和是否对以上 因子在体内具有相同的效果还缺乏更可信的证据，需要更多的、充分的临床研究 来证实 19。
5
研究类型
前瞻性，开 放，n=68
前瞻性，随机 对照双盲安 慰剂 n=64 前瞻性，随 机，n=90 前瞻性，开 放，n=17 前瞻性，开 放，n=20 前瞻性，开 放，n=20
前瞻性，开 放，n=16
前瞻性，开 放，n=20
前瞻性，开 放，n=30
前瞻性，开 放，n=12
前瞻性，开 放，n=45
Suzuki,et al. ORL J 3 克拉霉素 血清中正常 IgE 患者疗效更好 Otorhinolaryngol Relat
Spec. 2000
0.5
克拉霉素 分泌物量减少，纤毛清除率得到 Rubin,et al. Am J Respir
改善
Crit Care Med.1997
3
罗红霉素
80%患者有效。鼻后滴漏，头痛 改善
2
适的方法。文献显示，大环内脂类药物被广泛的应用于化脓性肺部疾病，例如囊 性纤维化（cystic fibrosis，CF），能明显地减少疾病的活动、恶化，增强肺部功 能，研究表明其作用并不只是单纯的下调 CF 的炎症反应，而是发挥了将疾病从 Th2 转化为 Th1 的免疫调节作用 6。大环内脂类药物的药代动力学特点是在细胞 因子刺激和炎症发生部位具有明显更高的浓度，许多体内和体外研究表明，在 CRS 这种失调的炎症反应中，具有免疫调节作用的大环内脂类药物在针对 CRS 发生发展密切相关的细菌增殖，炎症因子和介质浸润增多以及粘液高度分泌三个 方面，都能发挥其作用，具有较好的治疗效果。 Ⅰ.大环内脂类药物对促炎因子、转录因子以及嗜中性粒细胞等的作用
嗜中性粒细胞在 CRS 黏膜炎症反应中起到了非常重要的作用 7,8。在动物模 型中，大环内脂类药物能抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）引起的嗜中性 粒细胞在黏膜中的迁移、浸润、粘附和细胞粘附分子的表达上调，并呈现一种浓 度依赖性，但这种抑制作用只限于大环内脂类药物，阿莫西林却无此效果 9。内 脂。在体内研究中表明 CRS 患者在使用了至少三个月的大环内脂类药物后，鼻 腔冲洗液中嗜中性粒细胞的标志物髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）出现 降低 10，而在短期（两周）的克拉霉素治疗后，CRS 患者鼻窦黏膜中嗜中性粒细 胞分泌的活性物质弹性蛋白酶（Elastase）表达下降，同时伴随下调的还有促炎 因子 IL-6，IL-8，TNF-α 等 11。
大环内脂类药物治疗慢性鼻-鼻窦炎的 临床疗效及作用机理
罗庆 史剑波 [著者按：大环内脂类药物治疗伴有和不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎是一个治疗的新概念，与局 部激素治疗获得良好的疗效不同的是，其针对不同的炎症细胞因子，所以在国内外对应慢 性鼻窦炎的药物治疗提出了“双途径抗炎的概念”。虽然目前已经有一些文献认为可获得较 好的疗效，并得到相应的实验研究支持，但到目前为止，还缺乏高级别、大样本量的的临 床循证医学研究，特别是什么样的患者使用效果更好、使用时间、安全性等以及在中国慢 性鼻窦炎患者使用的效果等，需要更进一步的研究证实。]
大环内脂类药物具有明确较好的抗菌效果。主要是表现为抑菌作用，与原核 生物 70S 核糖体上的 50S 亚基结合后，抑制细菌蛋白的合成，内脂对革兰氏阳 性球菌，包括厌氧菌具有抑菌作用，对革兰氏阴性菌效果有限，而对肠球菌则没 有效果。在更高的浓度下，它还会表现杀菌作用。大环内脂类药物一个重要的特 征是能作用于细胞内的病原菌，例如白喉杆菌，百日咳菌，军团菌属，肺炎支原 体和肺炎衣原体。
及鼻后滴漏都全面改善
Head Neck Surg. 2002
0.5
克拉霉素
CD68，IL-6,IL-8,TNF-a 和临床 Macleod,et al.Adv
症状有改善
Ther.2001
3
鼻腔分泌物 IL-8 表达减少，息肉 Yamada,et al.Am J Rhinol.
克拉霉素
外形缩小
2000
大环内脂类药物在治疗社区获得性肺炎这一类急性细菌感染性疾病中，常常 作为一线抗生素，具有较好的疗效 1。但近十余年来，越来越多的临床研究表明 大环内脂类抗生素除了有较好的抗菌作用外，还可能具有免疫调节的效果。Itkin IH 等（1970 年）最早报道 大环内脂类药物对激素依赖的哮喘患者具有潜在的临 床疗效；Kudoh 等（1984 年）报道了红霉素能显著地改善弥漫性全细支气管炎 （Diffuse pan bronchiolitis，DPB）患者的症状，在鼻窦支气管综合征和慢性鼻-鼻窦 炎（Chronic rhinosinusitis，CRS）中也被证明是有效的。而这种有效可能是通过 发挥其免疫调节作用来达到的，理由包括以下三个原因 2：首先，在使用这类药 物，在细菌没有杀灭的情况下，这些疾病也能得到有效的缓解；其次，大环内脂 类药物对某些细菌是没有作用的，例如绿脓杆菌，在这类细菌感染的疾病中，患 者症状也有改善；最后，在低剂量使用情况，血清或粘液中浓度是低于最低抑菌 浓度，起不到消灭细菌作用，但同样能够达到一定的疗效。随后，大环内脂类药 物在治疗 CRS 中的研究逐渐增多，在一些局部激素和手术治疗失败的难治性鼻 窦炎，长期、低剂量大环内脂类药物的治疗能起较好的作用。随着研究的深入， 发现内脂大环内脂类药物中具有抗炎活性的仅限于十四元环的（如红霉素等）和 十五元环的（如阿奇霉素），而十六元环的如交沙霉素、罗他霉素则无此作用 3。 本文在此重点讨论十四 、十五元环内脂类药物在 CRS 中的免疫调节作用和临床 相关应用的试验研究。 一、大环内脂类药物的免疫调节作用
在体外研究中，对于一些抑炎因子，例如 IL-10 等，大环内脂类药物刺激后 会促使其升高，可能间接地发挥了抗炎作用 20。
核因子-κB（NF-κB）是一个炎症过程中关键性的核转录因子，控制着多数 细胞因子和粘附分子基因的表达，参与和促进了炎症反应的发生和发展过程，对 NF-κB 的抑制能减少 IL-8 和其它许多因子的产生。研究表明克拉霉素作用离体 人鼻息肉上皮细胞和成纤维细胞后，可观察到 NF-κB 的活性减低，IL-1β mRNA 表达下调 21。Desaki 等证实了红霉素能抑制人气道上皮中转录因子 NF-κB 和 AP-1 的活性 22。因此，推测大环内脂类药物这种广泛的抗炎作用可能与它对 NF-κB 的抑制作用相关。 Ⅱ.大环内脂类药物对细菌，致病因子和生物膜的作用
前瞻性，开 放，n=20 前瞻性，开 放，n=32 回顾性，开 放，n=149 前瞻性，开 放，n=16
前瞻性，开放
治疗剂量 (mg/天)
150 200
150 1000-2w; 500-10w
500 1000 400 200 150 1000
150
150
400
150 400 200-600 600 400-600
葡萄球菌属和假单胞菌属等能在外表形成一个类似于珊瑚礁的外壳，被称 为生物膜，依靠这种外壳，细菌能够粘附，集合和交流，同时还能抵抗吞噬和减 少药物的杀菌作用。大环内脂类药物被认为通过减少细菌的颤动，表面信号和胞 外表多糖的形成，能减少细菌生物膜的形成，24,25。群体感应是细菌毒力因子产 生和生物膜形成的重要因素，有研究认为阿奇霉素能抑制细菌间的这种联系 25。
Kimura,et al. Acta Med Okayama.
1997
3
罗红霉素
鼻分泌物中 IL-8 减少，CT 显示 有好转
Suzuki,et al. Tohoku J Exp Med .1997
LPS 对气道上皮的刺激会引起一些细胞因子的升高，IL-8 就是其中之一，对 嗜中性粒细胞具有较强的趋化作用，是参与 CRS 发病过程中的重要细胞因子。 阿奇霉素能减弱气道平滑肌细胞中 IL-17 介导的 IL-8 释放 12，在原代培养的气道 上皮细胞中，阿奇霉素同样能减少初始的和 LPS 刺激后 IL-8 的产生 13,14。在培 养的 CRS 鼻窦黏膜中，克拉霉素以浓度依赖性的特点下调 IL-8 的含量，这种效 果与强的松作用后所产生的降低效果无明显差别 15。许多体内研究也证实了大环 内脂类药物对 CRS 中 IL-8 的抑制作用，一项随机双盲安慰剂对照试验中，IL-8 在试验组治疗后明显下降，安慰剂组中无明显变化 16，而在另外一个开放自身对 照试验中，进一步证实了 IL-8 在大环内脂类药物治疗后出现下降，两者具有明 显差异 10。
表二
治疗 时间 （月
）
2－5
大环内脂类药物在 CRS 中的临床研究
何种大环 内脂类药 物源自简要结论克拉霉素 罗红霉素
鼻息肉，CT 显示病变严重，伴 哮喘及 EOS 浸润多的患者治疗 效果更差；息肉切除能明显促进
ME 疗效
作者、出处及发表时间
Haruna,et al.Rhinology, 2009.
3
罗红霉素
大环内脂类药物对某些细菌引起的致病因子也有抑制作用。研究发现红霉素 对假单一水解酶，弹性蛋白酶，磷脂酶 C 和嗜酸细胞活化趋化因子的产生都具 有抑制作用。同时，红霉素还能抑制毒性外源凝集素，蛋白酶和溶血素的合成， 因而减少感染周围组织的损伤。另外一个研究发现在肺炎小鼠模型中，罗红霉素 能减弱基质金属蛋白酶-7 的表达和作用，减少角细胞来源的趋化因子在肺部的产 生，同时增强单核细胞的反应，间接地提高细菌的清除率 23。
慢性鼻-鼻窦炎的病因目前还不是十分清楚，患者常表现为持续鼻塞，粘脓
1
性分泌物，嗅觉障碍，鼻窦区疼痛、头痛以及疲乏感等，症状延续 3 个月以上， 影像学检查可进一步确诊。CRS 的病理学特征是以粘膜肿胀、窦口阻塞为特征， 促使高粘稠性粘液的分泌与潴留，并伴有粘液纤毛功能的失调，积聚的粘液极容 易导致感染，促使炎症反应加重，这种自身介导的炎症反应与细菌等微生物再感 染可能会形成一种恶性循环，从而导致了 CRS 的发生和发展 4。鼻窦感染会促使 嗜中性粒细胞、单核细胞和 T 淋巴细胞等免疫细胞向局部粘膜趋化和浸润，嗜 中性粒细胞会释放过量的蛋白酶，破坏粘膜上皮和促进粘液分泌；同时，这些免 疫细胞还会促使促炎因子的产生，例如白介素-8（IL-8），转化生长因子-β(TGF-β) 和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等。呼吸 道上皮的破坏，粘液的高度分 泌，粘液纤毛 功能的失调和促炎介质的释放共同加剧了 CRS 鼻窦粘膜的炎症反应(如图一)，而 这也可以看成是机体对致病菌的一种免疫应答反应 5。
图一 细菌感染触发了慢性鼻-鼻窦炎患者的炎症反应和恶性循环
过度的免疫应答反应不能被当作一种病理状态，而对其的治疗并不能只是简 单的免疫抑制，使用合适的免疫调节剂能起到更好的作用。就象单独使用抗生素 治疗 CRS 并不完全合适一样，纯粹的抑制其中潜在的嗜中性粒细胞或嗜酸性粒 细胞炎症反应也不能很好的解决问题。人类的免疫系统已经进化为一个复杂的非 线性反馈系统，使用目前一些经典的免疫抑制药物，例如糖皮质激素等，能下调 固有免疫和继发免疫中的一些成份 ，但对于达到黏膜的稳态来说，这并不是最合
4
藻酸盐是生物膜初期形成的重要必需物质，在一项体外实验中，加入大环内脂类 药物后的培养基中藻酸盐含量（4.91 mg）比没有加入的对照组（30.92 mg）明显 减少。在另一项小鼠体内实验中，提前给予克拉霉素干预的小鼠肺中没有生物膜 产生，而未给予克拉霉素的小鼠则形成大量的生物膜。以上研究表明大环内脂类 药物能减少某些细菌引起的细菌生物膜的形成，达到一定的抗炎作用。
SNOT-20，鼻内镜评分，糖精试 W. Cervin,et al. 验和鼻腔分泌物 IL－8 明显改善 Laryngology,2006
3 克拉霉素
与手术效果相当
Ragab,etal. Laryngoscope. 2004
12
红霉素
12 名患者完成，粘膜运输，头痛 Cervin,et al.Otolaryngol
3
性粒细胞的作用也得到证实 18。然而，对嗜酸性粒细胞炎症的作用和是否对以上 因子在体内具有相同的效果还缺乏更可信的证据，需要更多的、充分的临床研究 来证实 19。
5
研究类型
前瞻性，开 放，n=68
前瞻性，随机 对照双盲安 慰剂 n=64 前瞻性，随 机，n=90 前瞻性，开 放，n=17 前瞻性，开 放，n=20 前瞻性，开 放，n=20
前瞻性，开 放，n=16
前瞻性，开 放，n=20
前瞻性，开 放，n=30
前瞻性，开 放，n=12
前瞻性，开 放，n=45
Suzuki,et al. ORL J 3 克拉霉素 血清中正常 IgE 患者疗效更好 Otorhinolaryngol Relat
Spec. 2000
0.5
克拉霉素 分泌物量减少，纤毛清除率得到 Rubin,et al. Am J Respir
改善
Crit Care Med.1997
3
罗红霉素
80%患者有效。鼻后滴漏，头痛 改善
2
适的方法。文献显示，大环内脂类药物被广泛的应用于化脓性肺部疾病，例如囊 性纤维化（cystic fibrosis，CF），能明显地减少疾病的活动、恶化，增强肺部功 能，研究表明其作用并不只是单纯的下调 CF 的炎症反应，而是发挥了将疾病从 Th2 转化为 Th1 的免疫调节作用 6。大环内脂类药物的药代动力学特点是在细胞 因子刺激和炎症发生部位具有明显更高的浓度，许多体内和体外研究表明，在 CRS 这种失调的炎症反应中，具有免疫调节作用的大环内脂类药物在针对 CRS 发生发展密切相关的细菌增殖，炎症因子和介质浸润增多以及粘液高度分泌三个 方面，都能发挥其作用，具有较好的治疗效果。 Ⅰ.大环内脂类药物对促炎因子、转录因子以及嗜中性粒细胞等的作用
嗜中性粒细胞在 CRS 黏膜炎症反应中起到了非常重要的作用 7,8。在动物模 型中，大环内脂类药物能抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）引起的嗜中性 粒细胞在黏膜中的迁移、浸润、粘附和细胞粘附分子的表达上调，并呈现一种浓 度依赖性，但这种抑制作用只限于大环内脂类药物，阿莫西林却无此效果 9。内 脂。在体内研究中表明 CRS 患者在使用了至少三个月的大环内脂类药物后，鼻 腔冲洗液中嗜中性粒细胞的标志物髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）出现 降低 10，而在短期（两周）的克拉霉素治疗后，CRS 患者鼻窦黏膜中嗜中性粒细 胞分泌的活性物质弹性蛋白酶（Elastase）表达下降，同时伴随下调的还有促炎 因子 IL-6，IL-8，TNF-α 等 11。
大环内脂类药物治疗慢性鼻-鼻窦炎的 临床疗效及作用机理
罗庆 史剑波 [著者按：大环内脂类药物治疗伴有和不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎是一个治疗的新概念，与局 部激素治疗获得良好的疗效不同的是，其针对不同的炎症细胞因子，所以在国内外对应慢 性鼻窦炎的药物治疗提出了“双途径抗炎的概念”。虽然目前已经有一些文献认为可获得较 好的疗效，并得到相应的实验研究支持，但到目前为止，还缺乏高级别、大样本量的的临 床循证医学研究，特别是什么样的患者使用效果更好、使用时间、安全性等以及在中国慢 性鼻窦炎患者使用的效果等，需要更进一步的研究证实。]
大环内脂类药物具有明确较好的抗菌效果。主要是表现为抑菌作用，与原核 生物 70S 核糖体上的 50S 亚基结合后，抑制细菌蛋白的合成，内脂对革兰氏阳 性球菌，包括厌氧菌具有抑菌作用，对革兰氏阴性菌效果有限，而对肠球菌则没 有效果。在更高的浓度下，它还会表现杀菌作用。大环内脂类药物一个重要的特 征是能作用于细胞内的病原菌，例如白喉杆菌，百日咳菌，军团菌属，肺炎支原 体和肺炎衣原体。
及鼻后滴漏都全面改善
Head Neck Surg. 2002
0.5
克拉霉素
CD68，IL-6,IL-8,TNF-a 和临床 Macleod,et al.Adv
症状有改善
Ther.2001
3
鼻腔分泌物 IL-8 表达减少，息肉 Yamada,et al.Am J Rhinol.
克拉霉素
外形缩小
2000
大环内脂类药物在治疗社区获得性肺炎这一类急性细菌感染性疾病中，常常 作为一线抗生素，具有较好的疗效 1。但近十余年来，越来越多的临床研究表明 大环内脂类抗生素除了有较好的抗菌作用外，还可能具有免疫调节的效果。Itkin IH 等（1970 年）最早报道 大环内脂类药物对激素依赖的哮喘患者具有潜在的临 床疗效；Kudoh 等（1984 年）报道了红霉素能显著地改善弥漫性全细支气管炎 （Diffuse pan bronchiolitis，DPB）患者的症状，在鼻窦支气管综合征和慢性鼻-鼻窦 炎（Chronic rhinosinusitis，CRS）中也被证明是有效的。而这种有效可能是通过 发挥其免疫调节作用来达到的，理由包括以下三个原因 2：首先，在使用这类药 物，在细菌没有杀灭的情况下，这些疾病也能得到有效的缓解；其次，大环内脂 类药物对某些细菌是没有作用的，例如绿脓杆菌，在这类细菌感染的疾病中，患 者症状也有改善；最后，在低剂量使用情况，血清或粘液中浓度是低于最低抑菌 浓度，起不到消灭细菌作用，但同样能够达到一定的疗效。随后，大环内脂类药 物在治疗 CRS 中的研究逐渐增多，在一些局部激素和手术治疗失败的难治性鼻 窦炎，长期、低剂量大环内脂类药物的治疗能起较好的作用。随着研究的深入， 发现内脂大环内脂类药物中具有抗炎活性的仅限于十四元环的（如红霉素等）和 十五元环的（如阿奇霉素），而十六元环的如交沙霉素、罗他霉素则无此作用 3。 本文在此重点讨论十四 、十五元环内脂类药物在 CRS 中的免疫调节作用和临床 相关应用的试验研究。 一、大环内脂类药物的免疫调节作用
在体外研究中，对于一些抑炎因子，例如 IL-10 等，大环内脂类药物刺激后 会促使其升高，可能间接地发挥了抗炎作用 20。
核因子-κB（NF-κB）是一个炎症过程中关键性的核转录因子，控制着多数 细胞因子和粘附分子基因的表达，参与和促进了炎症反应的发生和发展过程，对 NF-κB 的抑制能减少 IL-8 和其它许多因子的产生。研究表明克拉霉素作用离体 人鼻息肉上皮细胞和成纤维细胞后，可观察到 NF-κB 的活性减低，IL-1β mRNA 表达下调 21。Desaki 等证实了红霉素能抑制人气道上皮中转录因子 NF-κB 和 AP-1 的活性 22。因此，推测大环内脂类药物这种广泛的抗炎作用可能与它对 NF-κB 的抑制作用相关。 Ⅱ.大环内脂类药物对细菌，致病因子和生物膜的作用
前瞻性，开 放，n=20 前瞻性，开 放，n=32 回顾性，开 放，n=149 前瞻性，开 放，n=16
前瞻性，开放
治疗剂量 (mg/天)
150 200
150 1000-2w; 500-10w
500 1000 400 200 150 1000
150
150
400
150 400 200-600 600 400-600
葡萄球菌属和假单胞菌属等能在外表形成一个类似于珊瑚礁的外壳，被称 为生物膜，依靠这种外壳，细菌能够粘附，集合和交流，同时还能抵抗吞噬和减 少药物的杀菌作用。大环内脂类药物被认为通过减少细菌的颤动，表面信号和胞 外表多糖的形成，能减少细菌生物膜的形成，24,25。群体感应是细菌毒力因子产 生和生物膜形成的重要因素，有研究认为阿奇霉素能抑制细菌间的这种联系 25。
Kimura,et al. Acta Med Okayama.
1997
3
罗红霉素
鼻分泌物中 IL-8 减少，CT 显示 有好转
Suzuki,et al. Tohoku J Exp Med .1997
LPS 对气道上皮的刺激会引起一些细胞因子的升高，IL-8 就是其中之一，对 嗜中性粒细胞具有较强的趋化作用，是参与 CRS 发病过程中的重要细胞因子。 阿奇霉素能减弱气道平滑肌细胞中 IL-17 介导的 IL-8 释放 12，在原代培养的气道 上皮细胞中，阿奇霉素同样能减少初始的和 LPS 刺激后 IL-8 的产生 13,14。在培 养的 CRS 鼻窦黏膜中，克拉霉素以浓度依赖性的特点下调 IL-8 的含量，这种效 果与强的松作用后所产生的降低效果无明显差别 15。许多体内研究也证实了大环 内脂类药物对 CRS 中 IL-8 的抑制作用，一项随机双盲安慰剂对照试验中，IL-8 在试验组治疗后明显下降，安慰剂组中无明显变化 16，而在另外一个开放自身对 照试验中，进一步证实了 IL-8 在大环内脂类药物治疗后出现下降，两者具有明 显差异 10。
表二
治疗 时间 （月
）
2－5
大环内脂类药物在 CRS 中的临床研究
何种大环 内脂类药 物源自简要结论克拉霉素 罗红霉素
鼻息肉，CT 显示病变严重，伴 哮喘及 EOS 浸润多的患者治疗 效果更差；息肉切除能明显促进
ME 疗效
作者、出处及发表时间
Haruna,et al.Rhinology, 2009.
3
罗红霉素
大环内脂类药物对某些细菌引起的致病因子也有抑制作用。研究发现红霉素 对假单一水解酶，弹性蛋白酶，磷脂酶 C 和嗜酸细胞活化趋化因子的产生都具 有抑制作用。同时，红霉素还能抑制毒性外源凝集素，蛋白酶和溶血素的合成， 因而减少感染周围组织的损伤。另外一个研究发现在肺炎小鼠模型中，罗红霉素 能减弱基质金属蛋白酶-7 的表达和作用，减少角细胞来源的趋化因子在肺部的产 生，同时增强单核细胞的反应，间接地提高细菌的清除率 23。
慢性鼻-鼻窦炎的病因目前还不是十分清楚，患者常表现为持续鼻塞，粘脓
1
性分泌物，嗅觉障碍，鼻窦区疼痛、头痛以及疲乏感等，症状延续 3 个月以上， 影像学检查可进一步确诊。CRS 的病理学特征是以粘膜肿胀、窦口阻塞为特征， 促使高粘稠性粘液的分泌与潴留，并伴有粘液纤毛功能的失调，积聚的粘液极容 易导致感染，促使炎症反应加重，这种自身介导的炎症反应与细菌等微生物再感 染可能会形成一种恶性循环，从而导致了 CRS 的发生和发展 4。鼻窦感染会促使 嗜中性粒细胞、单核细胞和 T 淋巴细胞等免疫细胞向局部粘膜趋化和浸润，嗜 中性粒细胞会释放过量的蛋白酶，破坏粘膜上皮和促进粘液分泌；同时，这些免 疫细胞还会促使促炎因子的产生，例如白介素-8（IL-8），转化生长因子-β(TGF-β) 和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等。呼吸 道上皮的破坏，粘液的高度分 泌，粘液纤毛 功能的失调和促炎介质的释放共同加剧了 CRS 鼻窦粘膜的炎症反应(如图一)，而 这也可以看成是机体对致病菌的一种免疫应答反应 5。
图一 细菌感染触发了慢性鼻-鼻窦炎患者的炎症反应和恶性循环
过度的免疫应答反应不能被当作一种病理状态，而对其的治疗并不能只是简 单的免疫抑制，使用合适的免疫调节剂能起到更好的作用。就象单独使用抗生素 治疗 CRS 并不完全合适一样，纯粹的抑制其中潜在的嗜中性粒细胞或嗜酸性粒 细胞炎症反应也不能很好的解决问题。人类的免疫系统已经进化为一个复杂的非 线性反馈系统，使用目前一些经典的免疫抑制药物，例如糖皮质激素等，能下调 固有免疫和继发免疫中的一些成份 ，但对于达到黏膜的稳态来说，这并不是最合
4
藻酸盐是生物膜初期形成的重要必需物质，在一项体外实验中，加入大环内脂类 药物后的培养基中藻酸盐含量（4.91 mg）比没有加入的对照组（30.92 mg）明显 减少。在另一项小鼠体内实验中，提前给予克拉霉素干预的小鼠肺中没有生物膜 产生，而未给予克拉霉素的小鼠则形成大量的生物膜。以上研究表明大环内脂类 药物能减少某些细菌引起的细菌生物膜的形成，达到一定的抗炎作用。
SNOT-20，鼻内镜评分，糖精试 W. Cervin,et al. 验和鼻腔分泌物 IL－8 明显改善 Laryngology,2006
3 克拉霉素
与手术效果相当
Ragab,etal. Laryngoscope. 2004
12
红霉素
12 名患者完成，粘膜运输，头痛 Cervin,et al.Otolaryngol