造血干细胞移植并发肝静脉闭塞病的研究进展

造血干细胞移植并发肝静脉闭塞病的研究进展
【摘要】肝静脉闭塞症(HVOD)是造血干细胞移植(HSCT)后常见并发症,诊断主要靠临床症状和体征。

发生受诸多危险因素的影响,如移植前患者铁负荷水平、预处理方案、围移植期某些药物应用可能是HVOD发生的高危因素。

目前尚无特效药物,预防重于治疗。

主要预防药物有小剂量肝素、前列腺素El、熊去氧胆酸、复方丹参注射液、还原型谷胱甘肽,最新研究的药物还有去纤苷、N一乙酰半胱氨酸、新鲜冰冻血浆等。

另外要采取强有力的对症和支持治疗。

【关键词】造血干细胞移植;并发症;肝静脉闭塞病
肝静脉闭塞症(HVOD)是造血干细胞移植(HSCT)后严重的并发症之一。

[3]近年对HVOD发生危险因素、发病机制、诊断、预防和治疗的研究取得了一定进展,本文拟就这几方面进行综述。

1.HVOD的危险因素
1.1移植前患者铁负荷水平。

移植前患者铁负荷过重,造成各脏器损伤,尤其导致肝纤维化形成,可能增加HVOD发生风险。

[4]
1.2移植前肝损害。

移植前转氨酶升高是HVOD发生的最重要独立危险因子,原因包括移植前的腹部照射,活动性肝炎及过度的酒精摄入等。

1.3再次干细胞移植。

重度HVOD中有20%发生在二次进行移植的患者。

1.4预处理方案及药物毒性。

小剂量多次全身照射(TBI)比一次大剂量全身照射的HVOD发生率低。

与HVOD发生密切相关的细胞毒药物包括环磷酰胺、卡巴咪唑和吉姆单抗奥佐米星。

1.5遗传因素。

HSCT调控中很多药物的代谢和清除都需要谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽S转移酶(GST)的参与,而GST基因多态性与HVOD的发生密切相关。

2.HVOD发病机制
2.1肝脏血管内皮细胞受损。

肝内小静脉窦状隙的内皮细胞对射线和细胞毒药物敏感,导致内皮细胞肿胀、变性,最终导致血管变窄或完全闭塞,肝内血液回流障碍,肝细胞变性,小叶中央肝细胞坏死。

2.2凝血机制的改变。

移植后,血中的蛋白C、蛋白s、抗凝血酶Ⅲ等水平下降,纤维蛋白原、血管性血友病因子(VWF)及凝血Ⅶ、V因子水平上升。

2.3细胞因子的作用。

其中重要的有肿瘤坏死因子α。

当预处理、照射、感染、缺氧时网状内皮细胞和巨噬细胞产生TNF-α、IL-1等增多,直接损伤内皮细胞并激活凝血系统。

2.4药物的作用。

预处理应用的细胞抑制剂、环胞素A及某些抗生素如白消安、卡氮芥、TBI和万古霉素等均可损害肝细胞,而促进HVOD的形成。

2.5PAI-1及其信号转导通路在HVOD中的作用。

研究表明,PAI-1不仅是纤溶系统的重要负调控因子,而且HSCT过程中内皮损伤能使PAI-1大量表达和释放。

3.临床表现
临床上以突发性肝脏肿大触痛,胆汁淤积性黄疸,体液滁留引起腹水或不明原因的体重增加,门静脉高压症以及血小板明显减少为主要特征。

不仅可引起肝功能衰竭,还可最终导致心肺肾脑的重要脏器功能衰竭而死亡。

按严重程度分为轻型(符合HVOD标准,不需治疗,自限性)、中型(需利尿剂、麻醉止痛等药物治疗,可痊愈)、重型(无特效治疗,移植前100天死亡率高)三种类型。

4.实验室检查
4.1肝组织活检和肝静脉压测定。

肝静脉压力梯度(HVPG)大于10mmHg时诊断VOD有91%的特异性,52%的敏感性和86%的阳性率。

4.2影像学检查:超声检查:它可以发现肝脏肿大、腹水以及肝静脉血流减少的现象。

彩色多普勒超声:多普勒超声可观察到器官的形态,还能使血管显影,测量动脉或静脉血液动力学的变化(流速和阻力)以及相关门静脉高压的变化。

核磁共振:MRI可以观察肝脏和胆囊的大小质地。

4.3血液学检查:主要包括:固有的抗凝因子、纤溶系统的参数、促凝血因子、透明质酸(HA)、转化生长因子-B。

生化检查:AST、ALT、ALP等。

5.诊断标准
HVOD的临床诊断标准。

西雅图诊断标准:造血干细胞移植后20天内至少有以下3条中的两条:①胆红素≥2mg/dl(≈349mol);②肝肿大,右上腹痛;③腹水+/-不能解释的体重增加超过原有的2%。

巴尔的摩标准:造血干细胞移植后21天内胆红素≥2mg/dl且至少有以下3条中的两条:①肝肿大(通常疼痛);②腹水;③体重增加超过原有的5%。

6.鉴别诊断
BMT后急性移植物抗宿主病(GVHD)、Budd-Chiari综合征(BCS)、病毒感染、继发于败血症的胆汁淤积、心脏衰竭、肝肿瘤浸润等。

7.防治
目前VOD的预防和治疗主要是抗凝、促进纤维蛋白溶解、减少血管内皮细胞和肝细胞的损害等,同时须强有力的支持对症治疗。

支持和对症治疗包括血浆扩容,改善肾血量灌注,保持水电解质平衡,限制钠盐摄入,适当利尿,注意监测体重、尿量和血容量负荷改变,积极防治脑病,避免使用对肝脏有损害的药物和镇静止痛药等。

发生脏器功能衰竭时给予血液透析和机械
通气。

参考文献
[1][4]陈欣,张桂新.造血干细胞移植后肝静脉闭塞症研究进展.国际输血及血液杂志,2008,31(6):543-547.
[2]李秋平,朱为国,等.防治造血干细胞移植后肝静脉闭塞症.中华儿科杂志,2004,42(7):537-538.
[3]李颖,史春雷,袁成录,王玲.肝素复方丹参前列腺素E1预防肝静脉闭塞症的疗效观察.河北医学,2008,14(9):1089-1091.。