药代动力学研究与生物等效性试验设计基础
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药代动力学研究与生物的等效 性试验设计基础
第一讲 化学药物临床药代动力学研究技 术指导原则
• 一、概述 • 二、生物样品分析方法的建立和确证 • 三、具体内容 • 四、临床药代动力学研究与合理用药
一、概 述
新药的临床药代动力学研究旨在阐明药 物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的 规律。对药物上述处置过程的研究，是全 面认识人体与药物间相互作用不可或缺的 重要组成部分；既是临床制定合理用药方 案、亦是个体化药物治疗的科学依据。
在药物临床试验阶段，创新药物的临床药代动 力学研究主要涉及如下内容：
• 1、健康志愿者药代动力学研究 • 2、药物相关适应症患者的药代动力学研究 • 3、特殊人群药代动力学研究 • 4、药代动力学与药效动力学的相关性研究
二、生物样品分析方法的建立和确证
（一）常用分析方法 （1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、
色谱－质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、 GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测；
（2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧 光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；
（3）微生物学方法:可用于抗生素药物的测定。
（二）方法学确证
一般应进行以下几方面的考察： 1、特异性 2、标准曲线和定量范围 3、定量下限 4、精密度与准确度 5、样品稳定性 6、提取回收率 7、微生物学和免疫学分析 8、方法学质控
&整个分析过程应当遵从预先制订的实验室SOP以及GLP原则。
（三）分析数据的记录与报告提交
提交的数据至少包括： 1、方法建立数据 2、样品分析数据 3、其他相关信息
三、具体内容
（一）健康志愿者药代动力学研究
1、单次给药药代动力学研究
• 受试者的选择:健康，男、女各半，在18－45 岁，自愿参加 试验，并签订书面知情同意书。
• 受试者例数：每组8～12 例 • 对试验药物的要求：试验药品应当在符合《药品生产质量管
理规范》条件的车间制备，并经检验符合质量标准，并有专 人保管，记录药品使用情况。
• 药物剂量:
一般选用低、中、高三种剂量。剂量 的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的 结果，并参考动物药效学、药代动力学 及毒理学试验的结果，以及经讨论后确 定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂 量推算。
• 研究步骤：
• 采样点的研究：服药前采空白血样品，在吸收分布相 至少需要2－3 个采样点，平衡相至少需要个采样点， 消除相至少需要6 个采样点。一般不少于11 个采样 点。应有3～5 个消除半衰期的时间，或采样持续到 血药浓度为CMAX 的1/10～1/20
• 药代动力学参数的估算:
使用药代动力学软件如WINNONLIN、NONMEN、3P87(3P97)、 PKBP-N1、NDST 及ABE，绘制各受试者的药-时曲线及平均药-时曲 线，进行药代动力学参数的估算，求得药物的主要药代动力学参 数.
2.多次给药药代动力学研究
&受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要 求同单次给药 &试验药物剂量 &研究步骤 &采样点的确定 & 药代动力学参数的估算
3.进食对口服药物制剂药代动 力学影响的研究
• 受试者例数：每组10～12 例。
• 药物剂量及给药途径：同拟定的Ⅱ期临床试验单次给药。
• 进食试验餐的方法：试验餐要在开始进食后30 分钟内吃完。并且 在两个试验周期应保证试验餐的配方一致
4.药物代谢产物的药代动力学研究
5.药物－药物的药代动力学相互作 用研究
（二）患者药代动力学研究
药物在相应患者体内的药代动力 学研究，包括单次给药或／和多次 给药的药代动力学研究，试验设计 除受试者为相应患者外，其它试验 条件和要求均与健康志愿者临床药 代动力学研究相同。
（三）特殊人群的药代动力学研究
&肝功能损害患者的药代动力学研究 &肾功能损害患者的药代动力学研究 &老年人药代动力学研究 &儿科人群药代动力学研究
• （四）不同个体、种族的药代动力学研究 • （五）临床药代动力学与药效动力学的相关性研究
第二讲 化学药物制剂人体生物利用度和 生物等效性研究技术指导原则
• 一、BA和BE基本概念 • 二、BA和BE 研究方法 • 三、BA和BE研究具体要求 • 四、特殊制剂
一、基本概念
• 生物利用度（BIOAVAILABILITY BA）:BA）：是指药物或药物活性成 分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
• 生物等效性（BIOEQUIVALENCE BE）:是指药学等效制剂或可替换药 物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度 的差异无统计意义。
• 原创药：是指已经经过全面的药学、药理学和毒理学以 及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的 药品
• 药学等效性：如果两药品含有相同量的同一活性成分， 具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则 可以认为他们是药学等效的。
• 治疗等效性：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床 上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有 治疗等效性
• 基本相同药物：如果两个制剂具有相同数量且符合同一 质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具 有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相同药物。
生物利用度（BA）和生物等效性（ BE ） 的联系和区别
• BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标
• BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的过程，是新药研究过程 中选择最佳给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重 要依据之一。
• BE 则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证 含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断后研 发产品是否可替代已上市药品使用的依据。
二、生物等效性研究的方法
• 药代动力学研究 • 药效动力学研究 • 临床试验 • 体外研究
三.BA和BE研究具体要求
（一）生物样本分析方法的建立和确证 • （1）色谱法
• （2）免疫学方法
• （3）微生物学方法
2. 方法学确证
• 特异性 • 标准曲线和定量范围 • 定量下限 • 精密度与准确度 • 样品稳定性 • 提取回收率 • 微生物学和免疫学方法确证
第一讲 化学药物临床药代动力学研究技 术指导原则
• 一、概述 • 二、生物样品分析方法的建立和确证 • 三、具体内容 • 四、临床药代动力学研究与合理用药
一、概 述
新药的临床药代动力学研究旨在阐明药 物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的 规律。对药物上述处置过程的研究，是全 面认识人体与药物间相互作用不可或缺的 重要组成部分；既是临床制定合理用药方 案、亦是个体化药物治疗的科学依据。
在药物临床试验阶段，创新药物的临床药代动 力学研究主要涉及如下内容：
• 1、健康志愿者药代动力学研究 • 2、药物相关适应症患者的药代动力学研究 • 3、特殊人群药代动力学研究 • 4、药代动力学与药效动力学的相关性研究
二、生物样品分析方法的建立和确证
（一）常用分析方法 （1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、
色谱－质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、 GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测；
（2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧 光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；
（3）微生物学方法:可用于抗生素药物的测定。
（二）方法学确证
一般应进行以下几方面的考察： 1、特异性 2、标准曲线和定量范围 3、定量下限 4、精密度与准确度 5、样品稳定性 6、提取回收率 7、微生物学和免疫学分析 8、方法学质控
&整个分析过程应当遵从预先制订的实验室SOP以及GLP原则。
（三）分析数据的记录与报告提交
提交的数据至少包括： 1、方法建立数据 2、样品分析数据 3、其他相关信息
三、具体内容
（一）健康志愿者药代动力学研究
1、单次给药药代动力学研究
• 受试者的选择:健康，男、女各半，在18－45 岁，自愿参加 试验，并签订书面知情同意书。
• 受试者例数：每组8～12 例 • 对试验药物的要求：试验药品应当在符合《药品生产质量管
理规范》条件的车间制备，并经检验符合质量标准，并有专 人保管，记录药品使用情况。
• 药物剂量:
一般选用低、中、高三种剂量。剂量 的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的 结果，并参考动物药效学、药代动力学 及毒理学试验的结果，以及经讨论后确 定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂 量推算。
• 研究步骤：
• 采样点的研究：服药前采空白血样品，在吸收分布相 至少需要2－3 个采样点，平衡相至少需要个采样点， 消除相至少需要6 个采样点。一般不少于11 个采样 点。应有3～5 个消除半衰期的时间，或采样持续到 血药浓度为CMAX 的1/10～1/20
• 药代动力学参数的估算:
使用药代动力学软件如WINNONLIN、NONMEN、3P87(3P97)、 PKBP-N1、NDST 及ABE，绘制各受试者的药-时曲线及平均药-时曲 线，进行药代动力学参数的估算，求得药物的主要药代动力学参 数.
2.多次给药药代动力学研究
&受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要 求同单次给药 &试验药物剂量 &研究步骤 &采样点的确定 & 药代动力学参数的估算
3.进食对口服药物制剂药代动 力学影响的研究
• 受试者例数：每组10～12 例。
• 药物剂量及给药途径：同拟定的Ⅱ期临床试验单次给药。
• 进食试验餐的方法：试验餐要在开始进食后30 分钟内吃完。并且 在两个试验周期应保证试验餐的配方一致
4.药物代谢产物的药代动力学研究
5.药物－药物的药代动力学相互作 用研究
（二）患者药代动力学研究
药物在相应患者体内的药代动力 学研究，包括单次给药或／和多次 给药的药代动力学研究，试验设计 除受试者为相应患者外，其它试验 条件和要求均与健康志愿者临床药 代动力学研究相同。
（三）特殊人群的药代动力学研究
&肝功能损害患者的药代动力学研究 &肾功能损害患者的药代动力学研究 &老年人药代动力学研究 &儿科人群药代动力学研究
• （四）不同个体、种族的药代动力学研究 • （五）临床药代动力学与药效动力学的相关性研究
第二讲 化学药物制剂人体生物利用度和 生物等效性研究技术指导原则
• 一、BA和BE基本概念 • 二、BA和BE 研究方法 • 三、BA和BE研究具体要求 • 四、特殊制剂
一、基本概念
• 生物利用度（BIOAVAILABILITY BA）:BA）：是指药物或药物活性成 分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
• 生物等效性（BIOEQUIVALENCE BE）:是指药学等效制剂或可替换药 物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度 的差异无统计意义。
• 原创药：是指已经经过全面的药学、药理学和毒理学以 及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的 药品
• 药学等效性：如果两药品含有相同量的同一活性成分， 具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则 可以认为他们是药学等效的。
• 治疗等效性：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床 上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有 治疗等效性
• 基本相同药物：如果两个制剂具有相同数量且符合同一 质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具 有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相同药物。
生物利用度（BA）和生物等效性（ BE ） 的联系和区别
• BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标
• BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的过程，是新药研究过程 中选择最佳给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重 要依据之一。
• BE 则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证 含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断后研 发产品是否可替代已上市药品使用的依据。
二、生物等效性研究的方法
• 药代动力学研究 • 药效动力学研究 • 临床试验 • 体外研究
三.BA和BE研究具体要求
（一）生物样本分析方法的建立和确证 • （1）色谱法
• （2）免疫学方法
• （3）微生物学方法
2. 方法学确证
• 特异性 • 标准曲线和定量范围 • 定量下限 • 精密度与准确度 • 样品稳定性 • 提取回收率 • 微生物学和免疫学方法确证