心绞痛现状和药物治疗

在标准药物治疗的基础上，口服尼可地尔20mg，一天两次或匹 配的安慰剂至少48小时
研究终点
无症状或疼痛的短暂心肌缺血的发作例数
心律不齐(特别关注室性心动过速和室上性心动过速)的发作例数
Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51
28
基线时的伴随治疗，组间无差异
用药前2周
用药前1周
用药后1周
用药后2周
25
Yamada et al, Rinsyo to Kenkyu (1982)
对冠脉痉挛性心绞痛的疗效
研究对象： 32 例变异性心绞痛患者发 作时ST段抬高>0.1 mV 研究设计： 单盲，动态心电图监测 研究方法: 尼可地尔5 mg, qid
5 4 发作次数/天 3
120 % 100 80 60 40 20 0
阿司匹林 钙拮抗剂 β-阻滞剂 IV 肝素 IV 硝酸盐 PO 硝酸盐
尼可地尔 安慰剂
Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51
29
尼可地尔有效减少短暂性心肌缺血发作
短暂性心肌缺血
80
发作次数 有症状 无症状
60
*P<0.01 vs 硝酸甘油
硝酸甘油减少冠脉血流，而尼可地尔增加冠脉血流
18
Okamura A et al.. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.
尼可地尔作用机制小结
尼可地尔通过类硝酸酯作用扩张大冠 状动脉
尼可地尔通过ATP依赖的钾离子通道 开放作用来舒张冠状阻力血管，增加 冠脉血流量，这一点与硝酸酯不同
1）Harrison 2007 Edition 2）2006 ESC guideline for stable angina 3）Social Survey Research Information，2008
慢性稳定性心绞痛的治疗策略
生活方式调整 药物治疗 ABCD 外加 PCI
LAD狭窄 Sequential venous bypass
心绞痛流行病学
美国 1）
美国有1200万缺血性心脏病，600万有心绞痛，700万人 发生过心梗 在心梗发作后的五年内50%的病人出现心绞痛
欧洲 2）
45~54岁女性的心绞痛患病率为0.1%~1%，男性 2-5% 65~74岁女性的患病率猛增至10%~15%，男性10-20%
中国 3）
中国心绞痛的患病率约为0.9-1.3%, 约1600万，其中约 900万接受治疗
Patel et al, 1999
p=0.0028
40
20 0
安慰剂
n=99
尼可地尔
n=89
Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51
尼可地尔有效减少室性和室上性心动过速
35 28 发作次数 21
p<0.001
尼可地尔 n=89 安慰剂n=99
p=0.0017
14
7 0
室性心动过速 室上性Fra Baidu bibliotek动过速
CABG
PTCA后的结果
Rd I LAD
稳定性心绞痛治疗的两个主要目的
The goals of treatment include relief of symptoms, inhibition or ACC/AHA 指南 ESC/中国指南 slowing of disease progression, prevention of future cardiac events 首要目的是预防心肌梗死和 预防心肌梗死和死亡，改善 such as myocardial infarction (MI), and improved survival.
心绞痛治疗的全新选择
河北医科大学第三医院心内科
姜志安
2009.12.5
心绞痛的危害
对生活质量的影响
频繁心绞痛，运动耐量↓→活动受 限，丧失劳力
威胁生命：
可进展为心血管事件 →致死致残 →预期寿命↓
社会负担：
占医疗费用相当大比重， 绝大多数用于住院及再灌注治疗
Heart. 2006 May; 92(5): 619–624
60
150
280
**
260
50
尼可地尔 （200μg/kg）
140
尼可地尔 （200μg/kg） **p<0.01 前 后
40
130
240
前
后
前
后
关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 811
14
尼可地尔对冠脉的作用
类硝酸酯作用
K ATP通道作用
（扩张小冠脉） （扩张阻力血管ID<100um）
尼可地尔分子式
烟酰胺
ONO2
尼可地尔
ONO2 O O O O2NO HO
CH2-ONO2 CH-ONO2 CH2-ONO2 O
硝酸甘油NTG
ISDN
ISMN
11
尼可地尔首个上市的钾离子通道开放剂
具有独特双重机制的K通道开放剂
Nitrates-like effects
类硝酸酯作用
KATP channel opener
68
40
方法:
尼可地尔 5mg, tid 单异山梨醇酯(ISMN) 20mg, bid
48
20
0
尼可地尔
(5mg,tid,n=115)
ISMN
(20mg, bid,n=117) 23
Wenling Zhu; Circ J 2007; 71:826-833
与 β受体阻滞剂比较
15
：尼可地尔 ：普 萘 洛 尔
*与基线相比
平均值±标准误
2 P<0.001* 1 P<0.05*
0
安慰剂 尼可地尔 安慰剂
Kishida et al, Clin Pharmacol Ther (1987)
26
对运动耐力的影响--日本
研究对象: 10 例稳定性劳力性心绞痛 且伴随显著冠脉狭窄患者 研究设计： 开放 研究方法: 尼可地尔：5 mg, tid 10天
死亡（延长寿命） 其次减少心绞痛的症状和缺 血的发生，改善生活质量
预后； 减少或消除症状
Circulation, 1999; 99: 2829
Eur Heart J, 2006; 27: 1341
减轻症状 (抗心绞痛治疗)
减少心绞痛的症状 和缺血的发生
预防事件 (改善预后)
预防心肌梗死和死亡
用于改善心绞痛症状的药物
传统的硝酸酯治疗头痛发生率高、耐药性 问题困扰临床使用 心绞痛治疗中，既能有效控制/缓解症状， 又可改善远期预后的药物较少 从临床上期待新的治疗药物能有效治疗心 绞痛，并能改善预后的药物
全新的心绞痛治疗药物
--喜格迈® (尼可地尔片)
首个上市的钾离子通道开放剂，作用机制独特 既能有效控制心绞痛症状，又能改善预后
硝酸甘油（用于急救）
已经有100多年的历史
长效硝酸酯：单硝酸异山梨酯缓释片/胶囊
在中国上市时间：1980’s
β阻滞剂：美托洛尔，比索洛尔
在中国上市时间：1980’s
钙离子拮抗剂：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平
在中国上市时间：1990’s
用于改善心绞痛预后的药物
抗血小板药物：阿司匹林(ⅠA)
所有无用药禁忌者
缓解心肌缺血症状 劳力性心 静息心绞痛 绞痛 阿司匹林 改善预后 预防CHD死亡和 非致死性MI 降低死亡率 ○
他汀类 ACEI, ARB
β-阻滞剂 硝酸酯类 ○ ○ ○
○ ○
○
Ca拮抗剂
○
○
从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛，并能兼顾 缓解症状和改善预后
8
目前临床心绞痛药物治疗的困惑…
降脂治疗、抗栓、降压治疗药物突飞猛进， 但近20年抗心绞痛无新药出现
% CBF变化 60 40 20 0 -20 0 0.5 1 2 3 4
正常冠脉组（n=6）
*
*
尼可地尔 54.6%↑
*
* * *
硝酸甘油 19.7%↓ 5 时间 (min)
% CBF变化 冠脉狭窄组 (n=6) 100 * 尼可地尔 * 80 89.6%↑ 60 * 40 * * * 20 0 硝酸甘油 -20 21.2%↓ -40 0 0.5 1 2 3 4 5 时间 (min)
ATP敏感的钾离子通道开放剂
Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24
12
尼可地尔的抗心绞痛作用机制
KATP通道开放作用
Ca2+
尼可地尔
VMSC
类硝酸酯作用 K+
超极化
Ca2+通道关闭， Ca2+内流↓
[Ca2+]i降低
NO
Ca2+
cGMP 产生 ↑
Ca2+敏感性 ↓
血管舒张
激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性
***: p<0.001
发作次数/Z周
研究对象: 80 例心绞痛患者 研究设计: 随机、双盲、平行对照 服药方法: 尼可地尔 5 - 15 mg, tid 普萘洛尔10 - 30 mg, tid
10
***
*** *** *** ***
5
***
发作次数的改变%
0
1周
2周
3周
4周
5周
50
* *
* : p<0.05
尼可地尔（0.2mg/kg） (n=5) 尼可地尔 + 格列本脲 (n=5)
*
20.7mL/min
0 1 2
P<0.01
* p<0.05 **p<0.01
5
10
20 (min)
16
Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137
尼可地尔对冠脉血流的影响
尼可地尔抗心绞痛的有效性
20
尼可地尔的有效性
适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8% (n=8349)
总有效率 劳力型心绞痛 卧位心绞痛 71.8% 71.8% 75.9% 67.3%
心肌梗死后心绞痛 混合性心绞痛
73.5%
72.6%
变异型心绞痛
不稳定性心绞痛
71.8%
0%
Pharma Medica 2003; Vol 21, 163-168
13
尼可地尔对冠状血管作用部位
80
ID≦100 （μm） 毛细血管
NTG （20μg/kg）
170
100＜ID≦200 （μm） 320 阻力血管
尼可地尔 （200μg/kg） * * NTG （20μg/kg） *p<0.05
300
70
160
200＜ID （μm） 大血管 ** NTG （20μg/kg）
尼可地尔对冠脉直径和血流的作用
(%) 8.0
CoD （冠脉直径）
3.64mm
尼可地尔（0.2mg/kg） (n=5)
6.0 4.0 2.0
*
*
尼可地尔＋格列本脲 (n=5)
*
*
*
**
3.50mm
**
*
*
**
0
(%)
CBF （冠脉血流）
** 63.6mL/min ** *
P<0.01
300
200 100 0
p<0.05
** ** **
**
用药前 1 周
2周
3周
4周
Mimura et al.Jpn Pharmacol Ther (1985)
22
与ISMN的比较
研究对象:
中国临床试验 232 例稳定性心绞痛患者
%
80
每周心绞痛发作次数减少50% 的患者比例
研究设计：
随机，双盲，多中心，活性对照
60
P<0.05
秒
600 500 400 300 200 100 0
p<0.01 p<0.01
0天
5天
10天
Hiasa et al, Tokushima J Exp Med (1989)
27
尼可地尔在不稳定性心绞痛患者中的疗效
研究目的 评价不稳定性心绞痛患者中尼可地尔的抗缺血和抗心律失常作 研究设计 多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究 188例不稳定性心绞痛患者，包括用于心律不齐和短暂性心肌缺 血分析的队列
－ 方案设计 －
硝酸甘油（NTG）连续滴注 (25 ug/min) NTG 0.3mg iv
取样 对照 间隔1min 对照 间隔1min 15 min
尼可地尔 6mg iv
Okamura A et al.. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.
17
尼可地尔对冠脉血流的影响
100
24
Murao et al, Clin Pharmacol (1982)
与钙拮抗剂比较
研究对象:
101 例心绞痛患者
10 发作次数/周 ：尼可地尔 ：硝苯地平
与观察2周时比较
均数±标准差
研究设计：
随机、双盲、平行对照
*
5
**
*** ***
服药方法:
尼可地尔 硝苯地平 5 mg, tid 10 mg, tid
20%
40%
60%
80%
100%
21
与ISDM相比
研究对象:
60 例稳定性心绞痛患者
心绞痛发作次数/周
7 6 5 4 3 2
** ** ** **
：尼可地尔
：ISDM
研究设计：
随机，开放，平行对照
方法:
尼可地尔 5- 10 mg, tid
1 二硝酸异山梨醇酯(ISDM) 10-20mg, tid 0
他汀类药物 (ⅠA)
所有冠心病稳定性心绞痛患者，LDL-C<2.60 mmoVL(100 mg/dl )
ACEI (ⅠA)
所有合并DM、HF、左心室收缩功能不全、高血压、MI后左室功能不 全的患者
β受体阻滞剂(ⅠA)
MI后稳定性心绞痛或ＨＦ患者
中华心血管病杂志.2007;35(3):195-206
抗心绞痛药物的临床使用