靶向制剂现代研究进展——高鹏

靶向制剂现代研究进展

高鹏

第一部分概述

靶向制剂是近年来国内外药物研究和开发的热点。最初的靶向制剂指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，靶向制剂的研究领域不断拓宽。由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视。

一、靶向制剂的定义

靶向制剂的概念是Ehrlichp在1906年提出的，靶向制剂(targeting drug system,TDS)亦称靶向给药系统(targeted drug delivery system,TDD)，系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，使靶区药物浓度高于其他正常组织，达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统。

靶向制剂不仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间，以便发挥药效。成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒、可生物降解等四个要素。

二、靶向制剂的特点

靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点：

1.定位浓集

靶向制剂在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少。这样，既可以提高疗效，又可降低药物的毒副作用。能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并停留相当长的时间，以更好的发挥药效。

2.控制释药

许多药物在体内迅速被代谢或排泄，故作用时间较短。将药物包封成脂质体，由于减少了肾排泄和代谢而延长其在血液中的滞留时间，使某些药物在体内恒定地缓慢释放，从而延长药物的作用时间。

控制释药系统是以时辰药物治疗学为指导，时辰药理学原理为设计依据，根据人体生物节律变化特点，利用相关技术和辅料,调节制剂的释药行为，是一种按照生理和治疗需要而定时、定量释药的新型给药体系。控制试剂可按需要在预定时间内控制释药速率，使人体获得平稳有效的血药浓度。使疗效一剂量最佳化、减少用药剂量、服用次数和药物的不良反应。

3.低毒副作用。靶向制剂注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官浓集，这种体内分布的改变必然减少心脏、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，因此把对心、肾有较强毒性的药物如阿霉素、两性霉素等制成脂质体，可明显降低其心、肾毒性，这也是靶向制剂用于抗癌药物的主要优点之一。

4.提高药物制剂的生物利用度。生物利用度（bioavailability）是指药物被机体吸收

进入循环的程度和速率，用F表示，F=（A/D）×100%，A为进入体循环的量，D为口服剂量。影响生物利用度的因素较多，包括药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂及生产工艺等，生物利用度是药物制剂质量的一个重要指标。

三、靶向制剂的分类

1.按靶向到达的部位分类可分为三类：

（1）一级靶向制剂：指到达特定的靶组织或靶器官的靶向制剂。

（2）二级靶向制剂：指到达特定的靶细胞的靶向制剂。

（3）三级靶向制剂：指到达细胞内的某些特定的靶点的靶向制剂。

2.按作用方式分类可分为三类，即被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。

（1）被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂往往利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成微粒给药系统来应用。

（2）主动靶向制剂：用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地输送到靶区。

（3）物理化学靶向制剂：是用物理学和化学的方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。

3.按载体分类可分为生物粘附微球靶向制剂、纳米粒靶向制剂和脂质体靶向制剂三类。

（1）生物粘附微球靶向制剂：生物粘附微球是指药物与粘附材料分散在载体中或粘附材料包裹药物的微球。由于这类微球在到达粘膜表面时，其中的粘附材料可与生物粘膜产生粘附作用，并在粘膜表面滞留较长的时间，从而真正达到持续释放药物的目的，因而可进一步提高难溶性药物、胃肠道吸收部位狭窄药物的生物利用度。

（2）纳米粒靶向制剂：是指粒径在10-1000nm的胶体给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统，具有可以控制药物释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等优点；

（3）脂质体靶向制剂：脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成的药膜中间所制成的超微型药物制剂。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25-1000nm不等。脂质体可用于转基因药物的制备，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。

四、靶向作用的机制

靶向制剂的作用机制是将药物包裹或嵌入液体、液膜、脂质、类脂蛋白以及生物降解高分子物质中制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型的胶体或混悬系统，通过注射或其他方法给药后，这些微粒选择性的聚积于肝、脾、淋巴部位后释药而发挥疗效。

口服结肠靶向释药系统(OCDDS)是通过适当的方法，使药物经口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放，而是运送至回盲肠后释放并发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统。

五、靶向性的评价

1．相对摄取率（re）

相对摄取率re=(auci)p/(auci)s。式中，auci表示由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。

re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好；等于或小于1表示无靶向性。

2．靶向效率（te）

靶向效率te=(auc)靶/(auc)非靶。式中，te表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值愈大，选择性愈强；药物制剂的te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。

3．峰浓度比（ce）峰浓度比ce=(cmax)p/(cmax)s。式中，cmax为峰浓度，每个组织或器官中的ce值表明药物制剂改变药物分布的效果，ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。

第二部分靶向制剂现代研究进展

靶向制剂在西药领域已得到广泛的研究和临床应用，但在中药领域还处在基础研究阶段。下面对靶向制剂的研究现状及应用前景进行介绍。

一、靶向制剂的常用剂型及应用

靶向制剂是一类将药物采用不同的载体制成的制剂，能直接定位于靶区(靶器官、靶组织、靶细胞），使靶区药物浓度高于其它正常组织，从而提高疗效，降低全身毒副作用。近年来，靶向制剂在脂质体、药质体、靶向微囊和微球、结肠靶向制剂、靶向给药乳剂、纳米粒、磁性药物制剂、前体药物、单克隆抗体等研究方面都有比较大的进展。

1.脂质体靶向给药系统

脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成的药膜中间所制成的超微型药物制剂。作为药物载体具有载药靶向运行、延长疗效、避免耐药性、减少给药剂量、降低不良反应、改变给药途径等优点。常规的脂质体主要由磷脂和胆固醇组成，改造过的脂质体通过选择不同磷脂或投入其它成分而改变成热敏、pH敏和阳离子脂质体等；对脂质体表面进行修饰可以得到免疫和长循环脂质体等；还可以运用磁性制剂和前体制剂的原理制备磁性脂质体和前体脂质体。如用超声法或高压乳化法等制成黄芩脂质体分散液，再用流动床将它用多种糖芯材料（山梨酸、葡萄糖等）作切线喷雾制成黄芩脂质体粉末，有助于提高脂质体的稳定性。另外还有青蒿素、银杏叶、喜树碱和长春新碱等脂质体的报道，研究的主要内容是脂质体双层膜的组成及制备工艺，提高脂质体包封率、稳定性及其靶向分布、对靶细胞作用等方面。

图示：脂质体

脂质体因具有类细胞膜结构的囊泡，可长时间吸附于靶细胞周围，使药物充分被靶细胞、靶组织吸收,从而提高药物生物利用度和治疗指数,降低毒性。常用的脂质体制剂可以分为两大类：

（1）普通脂质体：田艳燕等利用旋转薄膜-超声法制备番茄红素脂质体，其体外释放呈肠溶性，抗氧化指标测定表明，脂质体比番茄红素油显著地提高机体内抗氧化酶的活力。许汉林等采用薄膜法制备白藜芦醇脂质体，通过正交设计对制备工艺中影响脂质体包封率的主要因素进行优化，其优选处方和制备工艺稳定可行，为开发其新剂型提供参考。于波涛等利用乙醇注入法制备穿心莲内酯脂质体，其体积平均粒径为6.7μm，包封率92.7 %，载药量9.3%，反向透析法测定脂质体冻干品的释药特性表明其具有一定的缓释作用。陈彤等研究复方硫酸长春新碱、盐酸米托蒽醌脂质体对荷MCF-7人乳腺癌裸鼠的疗效和毒性，结果显示其抑瘤率均高于其它对照组，且可减免药物对于荷瘤裸鼠的毒副作用。

（2）修饰的脂质体：黄冲等测定小鼠静脉注射自制紫杉醇糖被复脂质体和市售紫杉醇注射剂后的相关器官和血浆的药物浓度，结果糖被复脂质体组紫杉醇在肺部的滞留时间明显延长，肺中AUC为注射剂的9.6倍，并减少了肝、脾组织的蓄积量，说明该糖被复脂质体在小鼠体内的分布优于注射液，有明显的肺靶向性。瞿叶清等测定马钱子碱溶液、普通脂质体和隐形脂质体对实体瘤小鼠的抑瘤率，结果同剂量的3种剂型的抑瘤率分别为28. 64%、57.96%和71.36%，说明隐形脂质体作为马钱子碱的载体能够进一步增强其抗肿瘤效果。张子豫等用薄膜分散法制备了紫杉醇长循环脂质体，与紫杉醇注射液相比，其显著延长了紫杉醇在血液循环系统中的驻留时间，具有长效作用。

2.药质体靶向给药系统药质体(harmacosomes）是一种新型给药系统，一般粒径范围在10-1000nm的药质体制备方法与固体脂质纳米粒大体相似。但药质体又不同于其它微粒制剂，制剂中的药物既为活性成分又充当药物载体，因而具有独特的优点，能避免传统的各种药物载体存在药物从载体中渗漏或骨架没有足够稳定性的缺陷。

3.微囊、微球靶向给药系统

（1）微囊靶向给药系统

是利用天然或合成高分子材料或共聚物（囊膜材料），将药物包裹而成的一种新的剂型。囊膜有隔离外界与药物接触作用，可防止药物氧化、水解和挥发，掩盖不良气味，减少复方

制剂中的配伍禁忌。我国研制的挥发油类微囊已有10余种，如可提高稳定性的芥油微囊，掩盖不良臭味的蒜素微囊等，也可制备特殊性能微囊（如磁性微囊、pH敏感微囊等）起到靶向释药作用。

（2）微球靶向给药系统

是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，多用生物降解材料为载体，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等）、合成聚脂类（如聚乳酸等），而以二乙胺基乙基葡萄糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成的微球具有生物黏附性。与传统制剂相比，微球制剂具有能及时释放药物、维持较高的血药浓度或靶器官浓度，给药途径多样化，疗效持久、安全等优点。张艳华等用乳化化学交联法制备苦参碱壳聚糖微球，经模拟体内释药实验表明，微球几乎不在上消化道释药，而是在结肠靶向释药。相同方法制备的还有大蒜素壳聚糖微球。

微球是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的骨架型微小球状实体。肺部毛细血管网的直径为3-11μm，因此大于3μm的微球将被肺有效截留，小于1μm的微球一般被肝、脾的巨噬细胞摄取。常用的微球制剂可以分为两大类：

①普通微球:许沛虎等利用海藻酸/大豆蛋白复合微球包裹盐酸小檗碱，发现其在模拟胃、小肠和结肠pH环境下的释放行为与它在不同pH条件下的溶胀行为直接相关，做成微球后可以降低盐酸小檗碱对胃部的刺激并可应用于溃疡性结肠炎的治疗。江华等采用液中干燥法制备雷公藤内酯醇缓释微球，体内外释药规律结果表明，雷公藤内酯醇有制备成缓释注射微球的可行性。谢明等通过瘤内注射紫杉醇微球，研究其对人喉癌裸鼠移植瘤的影响，结果紫杉醇微球对瘤体抑制作用较紫杉醇针剂更明显，具有更强的抗肿瘤血管新生作用。

②特殊微球:王莹采用化学沉淀法制备磁流体，用离子凝聚法制备苦参碱磁性壳聚糖微球，使药物趋向集中于病灶部位，这样可以最大限度的降低和改善其由于剂量过大而带来相应的毒副作用，增强了其对肝脏和淋巴系统的靶向疗效，提高对肿瘤的治疗效果。阮建新等采用乳化、冷凝固化、化学交联技术首次制备出白及胶栓塞微球，其在pH=7.4的缓冲液中有一定的溶胀性，血液相容性良好，获得的制备工艺不仅可以制备临床需要的白及胶微球，同时也为制备白及胶含药微球提供了参考的实验条件。

4.结肠靶向黏附给药系统结肠靶向黏附给药系统是20世纪90年代后期发展起来的新型给药系统，该系统通过特殊控释技术，使药物转运到回盲部后才开始崩解或释出载体微粒，并使载体在一定时间范围内黏附于结肠膜表面，达到定位释药与黏附的双重目的。结肠靶向黏附给药系统在中药方面的运用还处在研究阶段，如大黄的泻下作用主要是由于游离蒽醌对大肠的作用，将大黄提取、浓缩、干燥，制成大黄泻下的大肠靶向制剂，就可以提高疗效和降低用量。又如以中药组方进行药物提取，精制后制成微丸，选取经特殊处理的果胶为包衣材料，考察其在人体结肠内的定位、释药情况，为结肠给药提供了依据。

5.靶向给药乳剂系指用乳剂为载体，传递药物定位于靶部位的微粒分散系统。乳剂有可能成为抗癌药物靶向输送的重要工具之一，乳剂的主要缺点是稳定性不好。郑国粜、汪国

华等制备W/O/W型丹皮酚，乳滴粒径集中在20-30μm间，丹皮酚包裹率为81.65%，经质量评定，复乳可提高药物稳定性，并为临床提供新的剂型。

药物制成复乳后，可以达到缓释、控释目的，而且在体内具有淋巴系统的定向性，可选择性地分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统较丰富的器官中。复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为良好的靶向给药系统，复乳也可作为多肽、蛋白质等水溶性药物的载体，避免药物在胃肠道中失活，增加稳定性。目前中药复乳制剂虽不多见，但从长远看，乳剂尤其是复乳有可能成为抗癌药物靶向输送的重要工具之一。如用PEG、紫杉醇和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG- DSPE）的氯仿溶液在氮气流下减压成膜，加入玉米油经水化超声处理后，通过微流化器使其微乳化，制得的紫杉醇微乳。康莱特静脉注射乳剂具有靶向作用，可直接有效抑制癌细胞，同时能提高机体整体免疫功能，并有良好的镇痛功能，且无不良反应。中药靶向乳剂指用乳剂为载体，传递药物使其定位于靶部位的制剂。乳剂的靶向性在于它对淋巴的亲和性，油状物或亲脂性药物制成O/W或O/W/O型乳剂静脉注射后，药物经巨噬细胞吞噬后在肝、肾、脾浓集。水溶性药物制成W/O或W/O/W型乳剂经口服、肌内注射或皮下注射后，易聚集于淋巴系统。常用的靶向给药乳剂可以分为两大类：（1）微乳：杨蕊等制备的齐墩果酸自微乳澄清透明，加水稀释后透射电镜下观察为球状液滴，平均粒径49.8nm，性质稳定，对药物增溶作用明显。江来等采用测定表面张力、绘制拟三元相图和正交设计相结合的方法制备水飞蓟宾口服微乳，该微乳在室温下3个月内能维持均一稳定，并且受高温光照影响较小。王俊平等采用薏苡仁油制备了紫杉醇微乳，显著降低了紫杉醇的急性毒性，且紫杉醇和薏苡仁油具有显著的协同抗肿瘤作用(P<0.01)，该微乳有可能成为一种较好的抗肿瘤药物。王春等考察芍药苷微乳溶液在大鼠体肠吸收动力学特征，并与其水溶液进行比较，结果芍药苷微乳溶液在空肠和结肠段吸收较芍药苷水溶液好，提示可将芍药苷制成微乳制剂，以提高其生物利用度。

（2）纳米乳：孙红武等研制出适合口服的纳米乳制剂，在高速离心、高温和强光条件下考察10d，结果含量和粒径均未发生明显变化；小鼠灌胃结果：纳米乳无毒性。何欣等采用滴定法制备雷公藤多甙纳米乳，动物实验表明其对脾淋巴细胞增殖有显著的抑制作用，可以显著增强血清中SOD活性，极显著降低血清中NO含量，且具有一定的缓释效应。卢秀霞等通过单因素试验筛选处方成分，同时优化制备工艺，制备了辣椒碱纳米乳，其平均粒径6.16nm，多分散系数0.307，包封率85.22%，符合纳米乳主要指标要求。

6.纳米粒靶向给药系统纳米粒是由天然高分子物质（如白蛋白、明胶、乙基纤维素等）或合成高分子物质（如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)、丙烯酸共聚物等）制成粒径为nm级的固态胶体粒子，纳米粒包括纳米囊和纳米球，是高分子物质组成的固态胶体粒子，粒径多在10 -1000nm，药物溶解或包裹于纳米粒中，分散在水中形成近似胶体溶液，通常具有缓释性、靶向性、提高疗效的特点。活性成分(药物、基因等）通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或通过吸附、耦合作用位于粒子表面。固体脂质纳米粒(solid lipid nanoqarticle，SLN）是正在发展的一种新型毫微粒类给药系统，以固态的天然或合成的类脂为载体，将药物包裹

于类脂核中，制成粒径约为50-100nm的固体胶粒给药体系。纳米粒目前多采用生物可降解的共聚物作为制备材料，用PEG、聚乙烯醇(PVA）、聚维酮、肝素、人血白蛋白、唾液酸、神经节苷酯等进行修饰，使其达到延长循环目的。何军等采用冷却-匀质法制备了平均粒径为170nm的水飞蓟素固体脂质纳米粒(SM-SLN）,用其给小鼠灌胃后，采用高效液相法测定小鼠血浆和各脏器中的药物浓度，结果表明，SM-SLN具有良好的肝靶向性，SLN可以作为治疗肝脏疾病药物的良好肝靶向载体。

纳米粒靶向给药制剂的优点是可生物降解、低免疫性、制剂形成多样化、包封率高，另外，本品还可缓释药物而延长作用时间，具有靶向输送功能，大大增强药物疗效而减少用量，减轻不良反应，提高药物的稳定性。纳米制剂的靶向性与基因治疗的研究目前已引入到一个全新的微型、微观领域中，并在临床取得了许多重大进展。可用于肿瘤治疗、介入性诊疗，治疗乙肝、糖尿病、中枢神经疾病、眼科疾病、寄生虫病，用作疫苗佐剂、抗细菌感染、抗艾滋病(AIDS）等。有研究用乳化法制备125I-白蛋白-黄芪多糖纳米粒（168±62)nm，药理实验结果表明小鼠口服后主要分布在肝、脾、肺中。采用热融分散技术制备的喜树碱固体脂质体纳米制剂，动物实验表明，该制剂在体内有良好的靶向性。最新的研究表明，甘油三酯和油类连合的固液二相载药系统，比传统的硬脂酸载药系统具有更大的载药量，并且更适合于临床运用。常用的纳米粒靶向给药系统可以分为两大类：

（1）普通纳米粒：赵永星等采用界面沉淀法制备的冬凌草甲素纳米粒粒径分布均匀，平均粒径为101.5nm，Zeta电位为-29.8mV，载药量和包封率分别为6.84%和92.25%，体外释药缓慢，对Eta-109细胞具有较强的毒性作用。桂卉等通过乳化聚合法制备α-细辛脑纳米粒，然后分别给予α-细辛脑胶囊和α-细辛脑纳米粒对小鼠进行灌胃，测定小鼠脑组织中药物浓度，结果纳米粒组小鼠脑组织中的α-细辛脑浓度在各时间点均明显高于胶囊组，说明纳米化能增强α-细辛脑的血脑屏障透过率，提高脑组织中α-细辛脑的浓度。张晓燕等采用去溶剂化-化学交联法将难溶性抗癌药物多西紫杉醇制备成白蛋白纳米粒，可显著提高多西紫杉醇在水相中的浓度，处方中药物的释放显著慢于原料药磷酸盐缓冲溶液的释放，具有缓释效果。

（2）特殊纳米粒：西娜等通过正交设计优选处方和制备工艺制备的羟基喜树碱的半固体脂质纳米粒，在4℃下放置6个月，其外观、粒径及包封率无明显变化，为羟基喜树碱的临床应用提供了更广阔的前景。宋金春等以乳化蒸发-低温固化法制备的马钱子碱固体脂质纳米粒在4℃下放置1个月，粒径、包封率无明显变化，为开发马钱子碱低毒长效的制剂奠定了实验基础。许红玮等采用界面沉积法制备了负载紫杉醇的嵌段共聚物纳米粒，与临床用的紫杉醇注射液相比，癌细胞的存活率明显降低，且对癌细胞作用时间越长，细胞毒性作用越明显，该实验为开发紫杉醇新型静脉注射制剂提供了实验依据。

7.磁性药物制剂磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体如氨基多肽、多糖类、丝裂霉素、放线菌素D等。邵礼铮等将散结化瘀冲剂浸膏和5-Fu

相结合，制成磁性微球的复合抗癌药，结果包球率达83%，粒径5-20μm。

8.前体药物前体药物(Pro-drugs）简称前药，是活性药物经过化学修饰后得到的化合物，在体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效，以利于药物的吸收、分布、代谢和排泄。陆鹏等成功地用化学合成方法合成了两种姜黄素的前体药物，N-马来酰-L-缬氨酸酯姜黄素、N-马来酰-甘氨酸酯姜黄素。叶海等以聚乙二醇单甲醚2000为原料，与琥珀酸酐反应后再与N-羟基琥珀酰亚胺缩合，得到活泼酯，最后与灯盏乙素反应得到目标化合物。

9.单克隆抗体单克隆抗体技术作为一项成熟的生物学技术，在靶向制剂研究领域中的应用国内鲜有报道。梁军等制备了单克隆抗体3A5-复方中药安迪粉针剂偶联物(3A5-Andi）,经过小鼠抗肿瘤实验，结果表明其具有一定的肿瘤导向治疗作用。单克隆抗体在植物有效成分研究过程中的应用并不多见。从理论上说，中草药中的许多有效成分都可以通过杂交瘤技术得到其单克隆抗体。单克隆抗体技术作为一种成熟的生物学技术，以其灵敏、精确、迅速和简便等特点，在靶向制剂方面具有广阔的发展前景。

二、靶向制剂存在的问题

近年来，由于靶向制剂的生物利用度高，毒副作用小，疗效确切，一直是世界药剂学领域研究的热点之一。但是，对于靶向制剂的研究仍然存在以下问题有待解决，导致某些药物难以推向市场。

(1）提高药物的稳定性，特别是供静脉注射的靶向制剂，保证制剂在规定时间内的稳定性，直接影响到药物能否用于临床。

(2）探索靶向性微粒的粒径大小和其表面性质与所靶向的组织器官的关系。

(3）提高制剂的载药量，减少给药次数，降低药物对于正常组织器官的毒副作用。

(4）选择合适的药物载体，以便获得良好的释药速度和药物的缓释功能，同时增加载体在机体内的生物降解。

(5）利用目前先进的制剂手段，如高压乳匀机技术，获得质量稳定的微粒。

(6）探寻靶向药物在体内的药物动力学规律。

只有这些问题逐一被解决，靶向制剂的研究才会有更大的发展。

三、靶向制剂的发展趋势

图示：靶向制剂与靶细胞受体的结合

基因治疗（gene therapy）是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。

研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。

四、中药靶向制剂的研究现状

1.中药靶向制剂在我国还仅处于实验阶段

目前，中药靶向制剂的研究主要是在单味药方面，而中药有效部位及复方研制的靶向制剂屈指可数，这与制定质量标准及制剂工艺难度大有关。因此，应首先选择药味较少、作用显著、著名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究的突破口。

2.中药靶向制剂目前还存在一些有待研究的问题

如何较恰当地描述中药靶向制剂体内、外释放过程，是中药靶向制剂质量评价的重点和难点，需要运用先进的仪器和分析方法，对其有效成分进行药动学参数的测定。

3.中药新剂型和新技术的开展是中药现代化的核心内容

要真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂，只靠制剂学的知识和技术是远远不够的，还需要有组织地开展多学科合作。应用新技术开发中药新剂型，特别是靶向制剂，是中医药今后发展的一个重要课题，也是中药国际化的关键。

五、中药靶向制剂的研究思路

理想的靶向给药系统应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，要求药物能到达靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，并要有一定浓度的药物停留相当的时间，以便发挥药效。成功的靶向药物释放系统应具备三个要素:定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解。结合目前靶向制剂的研究现状，其研究与开发可以从以下几方面着手。

1.从中药单一成分或部位研究靶向制剂

目前己经研究的有狼毒乙素、盐酸川穹嗪、黄芪多糖、虫草多糖、斑蝥素等，有的已进入临床应用。例如，康莱特静脉注射乳剂具有“靶向作用”，直接有效抑制癌细胞，同时能整体性提高机体免疫功能，并有良好的镇痛功能，且无毒副作用。

2.从中药复方研究靶向制剂

选择药味较少、作用显著、质量可控的著名中药复方开展靶向制剂的研究。中药复方具有较好的临床优势和实用价值，但是中药复方靶向制剂研究报道较少，已报道的有将疗效较好的中药复方“散结化癖冲剂”浸膏和5-Fu相结合组成的复合抗癌药，制成磁性明胶微球，在体外磁场导向下密集滞留在靶区的癌组织上，缓慢释放药物，从而达到提高疗效、减少用药量和降低毒性的目的。

3.中药复方研究

靶向制剂的难点中药复方靶向制剂研究得少是因为其研究困难，其主要难点是:体内药动学、处方药味多及成分复杂。近年来国内学者认为，研究一种或几种已知有效成分的体内药动学，同研究化学药物无明显不同，主要是运用先进的仪器对其中已知有效成分进行血药浓度测定。中药复方制剂体内的药动学研究应配合药理作用，以该有效成分为阳性对照，这样复方的测定结果才能为临床用药提供依据。另外，中药霰弹理论提出，单味中药和复方中

有效成分均为具有多靶点作用的物质基础，研究中药靶向制剂时，应该注意利用。

4.研发思路与策略从目前研究来看，将中药制成新型给药系统-靶向给药系统，大大改革了传统中药制剂工艺和剂型，但主要是从中药中提取的单体化合物,而中药有效部位,尤其是复方研究很少，研究深度不够，但中药复方具有很好的临床优势，复方药物靶向制剂研究的难点之一是体内药动学研究。此外，从中药霰弹理论基点出发，单味中药和复方中有效成分均是具有多靶点作用的物质基础。

随着中药复方的生物药剂学、药物动力学和体内药效学研究深入，结合病理生物学基础，复方制剂的有效物质基础一旦被阐明，“多靶点理论”也将被试验所证实。当然，中药复方靶向制剂的研究不仅应以中药理论为指导，而且还应达到高效低毒(无毒），难度还是比较大的，所以中药复方靶向制剂的研究亟待进行。

六、中药靶向制剂的发展前景

近年来，国内外对中药活性组分靶向制剂的研究已取得很大的进展，研究已逐渐由被动靶向制剂向主动靶向制剂发展，由传统脂质体、纳米粒向修饰的脂质体、纳米粒以及前体药物发展，包封率和靶向性也有很大提高。中药活性组分靶向制剂的研究是中药新剂型和新技术的重中之重，是中药现代化的核心内容，也是中药国际化的关键，要真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂只靠单一的制剂学知识和技术是不够的，有组织地开展多学科合作，应用新技术，开发中药靶向制剂的新剂型，将成为中医药未来发展的一个重要课题和方向。要想真正深入研究并开发出临床可用的中药靶向制剂，必须以中医基础理论为基础，加强中药的物质基础和药效学研究，加强中药制剂的生物药剂学和药代动力学研究，并和现代技术相结合。随着分子生物学及制剂技术的不断发展，中药靶向制剂已经发展成为中药药剂学的一个亮点。中药靶向制剂研究是中药现代化的重要内容，对改变目前中药制剂低水平重复研究现象，提高整个中药制药行业的科技水平，提高中成药的国际地位具有重要意义。