肿瘤靶向治疗

贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)
1.3 贝伐单抗 贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)：为新型 的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，目前正在进 行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究， 治疗其他 实体瘤的Ⅱ期临床试验研究也在进行之中。 采用 Bevacizumab 单药治疗晚期乳腺癌的一项临 床试验结 果显示： 有效率 9.3%， 稳定率 16%， 10mg/Kg 的剂量， 患者容易耐受， Kabbinavar F 等进行的一项 Bevacizumab 联合 5-FU/LV 和单纯 5-FU/LV 治疗晚期结直肠癌的随机对 照研究显示：5mg/Kg Bevacizumab 联合 5-FU/LV 的疗效 明显优于单纯 5-FU/LV，且患者容 易耐受，Bevacizumab 联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。
2. 小分子酪氨酸激酶抑制剂
2.1 Glivec(STI571，imatinib，伊马 替尼，格列卫)
2.1 Glivec(STI571，imatinib，伊马替尼，格列卫 ）：能抑制 酪氨酸激酶信号转导的抑制剂，属小分子化合物。在临床 I 期研 究中，300mg～1000mg/日的剂量组，54 例既往干 扰素治疗 失败的 CML 慢性期患者均获血液学缓解，有效率达 100%， 98%达 CR，其中 53% 是细胞遗传学缓解[11]。随后的 II 期临 床研究显示，在 CML 的细胞危象期也有 59%的有效 率，且毒副 作用轻微。对 Ph 阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高 达 70%，其中 CR55%。另外，Glivec 还显示对胃肠道恶性基 质细胞瘤(GIST) CD117（＋）的疾病控制率 达 80%～ 90%[12]。除了其抑制酪氨酸激酶受体的作用外，Glivec 可能对 由（5；12）染色体 异位与 Tel-PDGFR 融合而引起的白血病也 有效。对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常 见的脑肿瘤)可 能有效。
Sorafenib（索拉非尼，多吉美）
在一项大规模Ⅲ期临床试验中[17]，905 例 Motzer 评分为中 低度、过去 8 个月内经一次系统 抗癌治疗失败的晚期肾透明 细胞癌病人随机分组，451 例接受索拉非尼治疗，452 例进入 安 慰剂组。中期分析时已有 222 例病人死亡，两组的客观有 效率分别为 10%和 2%，索拉非尼 组有 1 例完全缓解(CR)。 另外，两组分别有 74%和 53%的病人肿瘤保持稳定，临床受 益率 分别为 84%和 55%。 索拉非尼组的疾病无进展生存期 较安慰剂组延长了一倍， 分别为 5.8 和 2.8 个月 (P=0.00001)， 且病人的生活质量显著改善。 中期分析时， 安慰剂组的总生存期为 14.7 个月，而索拉非尼组尚未达到。 进一步分析表明，不同亚组的病人都从索拉非尼的治疗中获 得 了益处，包括年龄大于或小于 65 岁，Motzer 评分中或低， 既往用过或未用过 IL-2、有或 无肝转移、无病生存期大于或 小于 1.5 年。此外，临床研究初步结果表明[18]，索拉非尼对 肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等实体瘤有潜在的 抗肿瘤效应
分 类
按药物作用靶点和性质分类：
1. 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： Iressa、 Tarceva 2. 抗EGFR的单抗： Erbitux 3. 抗HER-2的单抗： Herceptin 4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂： Glivec 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂： Avastin 6. 抗 CD20的单抗： Mebthera 7. IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541 8. mTOR激酶抑制剂：CCI-779 9. 泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib 10. 其他
修饰性单抗
酪氨酸激酶抑制剂 小分子化合物类
格列卫 吉非替尼 埃罗替尼
索拉非尼 舒尼替尼 拉帕替尼
多靶点小分子化合物
单克隆抗体类
Herceptin (Trastuzumab，贺赛汀）
1.1 曲妥珠单抗 Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀） ：
是一种针对 HER-2/neu 原癌基因产物的 人/鼠嵌合单抗， 能特异地作用于 HER-2 受体过度表达的乳腺癌细胞。1998 年被美国 FDA 批准上市，与泰素联用，可作为 HER-2/neu 过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期 乳腺癌的一线治 疗方案。 单药可作为泰素、 蒽环类药物及激素治疗失败的晚 期乳腺癌的三线 治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得 了明显疗效。Herceptin 主要的毒副作用是输 液反应和有一定 的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一 种获准应用于 临床治疗实体瘤的单克隆抗体， 曲妥珠单抗可 使约 1/4 的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和 生存期延长。
钙拮抗剂、非甾体抗炎药、抗病毒药和免疫抑制剂等：靶点---以病因为基础 优点：对病因明确的肿瘤，如乳头状病毒引起的宫颈癌、 HBV导致的肝癌、HIV导致的NHL和多发性血管肉瘤效果明显 缺点：肿瘤是一类多病因和多阶段的进展性疾病，很难从单 以病因解决
分子靶向治疗：靶点---细胞受体、关键基因和调控分子。 优点---具有靶向性，非细胞毒性作用，调节作用和细胞稳定等
分子靶向治疗
利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物
学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、 诱导细胞凋亡、细胞周期的调控、阻断信号 传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的分子 靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤
细胞凋亡。
研究历程
细胞毒类药物： 靶点---细胞活跃增殖处或异常增殖的物质如DNA,蛋白质和 基因. 缺点---特异性不强,”敌我不分”
分子靶向是靶向治疗中特异性的最高 层次
分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如 细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因 子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等， 从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制Βιβλιοθήκη Baidu肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生 物治疗模式。 它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或 一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针 对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细 胞，对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、 狠”。
美罗华(Rituxan)
1.2 利妥昔单抗 美罗华、rituxan)：人/鼠嵌合性抗 CD20 单克 隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化 疗后仍复发的低度恶性 B 细胞淋巴瘤， 有研究报道， Rituximab 单药作为一线治疗低度恶性 B 细胞淋 巴瘤，有效和稳定者维持治疗 6 个月，6 周 时评价有效率 47％， 6 个月后评价总有效率为 73%，其中 37％为 CR。无进展缓解 期可达 34 个月，且患者极易耐受。利妥昔单抗联合化疗可显著 改善弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和滤 泡性淋巴瘤患者的预后。有研究 表明 Rituximab 与 CHOP 方案联用治疗低度恶性 B 细胞淋 巴 瘤， 总有效率达 95%， 其中 CR 为 55%。 PCR 显示， 此联 合方案可清除 bcl-2 阳性细胞； 另有研究表明，联合 Rituximab 和氟达拉滨，有效率可达 93%，其中 CR 为 80%， 此方案同 样可清除 bcl-2 阳性细胞。
爱必妥 IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)
1.4 爱必妥 IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)： 是目前临床上 最为先进的抗 EGFR 人/鼠嵌合单 克隆抗体， IMC-C225 联合 CPT-11 对 CPT-11 治疗失败的 EGFR 阳性结直肠癌患者的 II 期临 床试验研究显示：单药有效率为 11%，联合 CPT-11 有效 率达 22%，且患者容易耐受。 IMC-C225 结合 CPT-11+5Fu+CF 治疗 EGFR 阳性的结直肠癌可提高化疗疗效； Rosenberg AH 等[9]采用 IMC-C225 联合 CPT-11 和 5-FU、 CF 治疗对铂类治疗表达 EGFR 的初治结直肠癌 患者，有效率达 44%，在 CPT-11 治疗失败的病例中，有效率仍可达 22.5%。 IMC-C225 单 药或联合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者 的有效方案，Baselga J[10]等采用 IMC-C225 联合顺铂/卡铂 治疗 96 例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者，有 效 率(CR+PR)为 14.6%, 39.6%的患者病情稳定(SD)或轻度有 效(MR)。
分 类
按药物分子大小
1、大分子单克隆抗体类 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子 竞争结合受体，阻断信号传导
2、小分子化合物类 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨 酸激酶磷酸化，阻断信号传导。
分 类
单克隆抗体类 裸单抗
利妥昔单抗 曲妥珠单抗 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 帕尼单抗
替伊莫单抗 托西莫单抗 吉妥单抗
Erlotinib (Tarceva,OSI-774,特罗凯)
2.3 Erlotinib (Tarceva,OSI-774,特罗凯 ）：表皮生长因子受 体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂， 特罗凯 2002 美国 FDA 批 准其作为标准方案治疗无效的晚期 NSCLC 的二线或三线治疗方 案。一项 OSI-774 单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临 床试验研究结果显示：有效率 12.3%， 稳定率 38.6%[14]； 另有一项 OSI-774 单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研 究结果显 示：有效率 26%；OSI-774 对头颈部肿瘤和卵巢癌也 有效[15]；多项联合化疗药物的临床试 验研究也在进行，有些已 有了初步的结果：L. Forero 等[16]联合 OSI-774、泰素和卡铂 治疗 9 例恶性肿瘤患者，在第一周期的 OSI-774 治疗前 3 天给 予泰素和卡铂治疗，1 例非小细胞 肺部患者接近 CR，1 例非小 细胞肺部者和 1 例阴茎癌患者达到 MR，病情稳定超过 4 个月， OSI-774 无明显增加化疗的毒副作用。
2.2 Iressa (ZD1839，Gefitinib，易瑞沙)
2.2 Iressa (ZD1839，Gefitinib，易瑞沙 ）：表皮 生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂， 主要 用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列 腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。 采用单药 Iressa 治疗 142 例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期 NSCLC 的临床Ⅱ期试验 结果显示：采用 250mg/天 剂量组的有效率为(CR+PR )14%(9/66)，采用 500mg/天剂量组的有 效率为(CR+PR )8% (6/76)， 对亚洲人、 腺癌、 女性和未吸烟者有疗效优势[13]。 采用 ZD1839 联合化疗，对化疗没有益处，因此，不 提倡与化疗联用。
所谓“靶向治疗”， 通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位治 疗。 它分为三个层次， 第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效， 这个叫器官靶向； 第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细 胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而 引起细胞凋亡； 第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家 族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产 物进行治疗。 分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异 性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。
肿瘤靶向治疗(tumor-targeted therapy)
一、肿瘤靶向治疗的基本概念
肿瘤靶向治疗 利用具有一定特异性的载体 药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性 地运送到肿瘤部位， 把治疗作用或药物效 应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内。 不影响正常细胞、组织或器官的功能而提高 疗效、减少毒副作用。
3.多靶点的抗肿瘤药物Sorafenib（索拉非尼，多吉美）
3.1 Sorafenib（索拉非尼，多吉美） 多靶 点的抗肿瘤药物，具有双重的抗肿瘤作用， 一方 面通过抑制 RAF/MEK/ERK 信号传导 通路直接抑制肿瘤生长； 另一方面通过抑制 VEGF 和 血小板衍生生 长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的 形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。