心境稳定剂的合理使用2
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心境稳定剂的合理使用
中南大学精神卫生研究所 李乐华 教授
I. 临床发作形式的多样性
—躁狂发作、轻躁狂发作 —抑郁发作
—混合性发作
—环性心境障碍
II. 双相障碍病程的复杂性
自然病程
—躁狂或混合性发作约数周至6个月 平均约3个月（轻躁狂可短至1~3天） —抑郁发作约3~13个月，平均9个月 —不加医疗干预多数可自发缓解 —10%可转为慢性病程，是以其抑郁发作 持续两年以上，期间可有与M或HM并存的 混合形式
(n=47)
(n=72) (n=51) (n=50) (n=68)
†
(n=62)
**
(n=54)
*
et al 2000 2Yatham et al 2000
1Sachs
*p<0.05; **p<0.01; †p=0.098 risperidone vs placebo
MS = mood stabilizer
单一或与其他心境稳定剂合用可治疗双相快速循环 发作
难治性抑郁的增效剂 随机对照研究证实有预防各类发作的复发，抑郁>躁 狂
2002年被APA推荐为双相抑郁的一线用药
拉莫三嗪 （Lamotrigine，LTG）
优势
—对双相抑郁疗效51%（200mg/天），优 于安慰剂
—对双相躁狂疗效，与锂相似
ห้องสมุดไป่ตู้
转相及发作变频
—抗精神病药物治疗躁狂时可促转 向抑郁
第一代者>第二代 者
Hal. 为10.1% (12W) Olan. 为6.3% (12W)
抗抑郁剂治疗双相抑郁（BP-D）时 可转为M、HM、Mixed及RC
* Game等（2004）报道单用ADs治 疗BP—D转躁为84.2%，（合用MSs 时下降为31.6%）。循环频率增加25.6%， 新发生的RC为32.1% * Bottlender(2001)报道158例BPI—D 单用TCAs转躁率82%，合用MSs则为58%， 说明TCAs转躁率很高。 * 各种抗抑郁剂转躁率大小，依此可能为： TCAs>SNRI、NaSSA>SSRIs>丁胺苯丙 酮(Bupropion)
—与Val合用不影响Val血浓度，但Val抑制
LTG代谢（21%）及延长其半衰期由29小时延
至59小时（与Val剂量有关），除可提
高LTG疗效外，也增加24%皮疹发生率。
因此，LTG起始量为12.5mg/天
新型抗癫痫药物:心境稳定剂?
Agent Acute mania Bipolar depression Prophylaxis of mania / depression Does not worsen mania / depression or cause switch or cycling Lamotrigine Gabapentin Topiramate
心境稳定剂是指对躁狂或抑郁发作具有治 疗和预防复发的作用，且不会引起躁狂与 抑郁转相，或导致发作变频的药物(2003)
严格意义上的心境稳定剂符合下列四项标准：
Treatment Treatment
of acute manic symptoms of acute depressive symptoms of manic symptoms of depressive symptoms
Dr. Gary S Sachs
比较公认的心境稳定剂：
碳酸锂、丙戊酸盐、卡马西平、（奥卡西平） 有大量的双盲对照研究证实碳酸锂、丙戊酸盐和 卡马西平具有心境稳定剂的性质
美国FDA批准用于双相障碍的药物有：
碳酸锂、丙戊酸盐、奥氮平、利培酮、拉莫三嗪 其他侯选心境稳定剂的疗效有待于进一步的研 究证实
—RC发生的易感因素 女性、绝经期 甲状腺功能低下（包括临床下甲低） DMI发作模式者 BP-II型者 情感旺盛气质者 环性心境障碍者
—RC发生的危险因素 酒精滥用 饮咖啡 使用兴奋剂 暴露于白光下 使用BZDs（尤以阿普唑仑） 睡眠剥夺 服用抗抑郁剂
治疗所面临的挑战
躁狂与轻躁狂症状（急性期治疗与维持治疗）
随机双盲对照研究结果证实，奥氮平对躁狂发作和混合发作 的疗效显著优于安慰剂，与丙戊酸钠、碳酸锂的疗效相当 （Tohen等；1999，2000，2002）
2000年美国FDA批准奥氮平治疗双相躁狂发作
治疗剂量范围5mg～20mg/d 不良反应有体重增加、口干、嗜睡、糖脂代谢异常等 国内目前正在进行大样本的治疗急性躁狂双盲对照临床试验 缺乏维持治疗的研究，能否预防复发尚不清楚
efficacy in acute mania, acute depression efficacy in prophylactic use
Can be administered during the acute, continuation or maintenance phase
does not worsen an acute episode does not increase affective switch
（Calabrese等，1991，单用，双盲，对照）
—预防BP II 复发效果与锂相似
—对RC的维持治疗有效51%，优于安慰剂
（Calabrese等，2000，双盲，对照）
不足之处 —常见皮疹、嗜睡、震颤、头痛、口干 —Stevens-Johnson综合症： 一种过敏性红斑病（皮肤、粘膜、心肌）， 发生率1 ‰ ，有致命危险。
+
?+ + +
+
? ?+ +
+
?+ ?+ +
候选的心境稳定剂
新型抗抽搐（抗癫痫）药物
代表药物：加巴喷丁、托吡酯
非典型（第二代）抗精神病药物
代表药物：奎硫平、齐拉西酮 阿立哌唑
拉莫三嗪(Lamotrigine)
安慰剂双盲研究（n=195）证实对双相抑郁的疗效可 达51%，但对双相躁狂疗效欠佳
碳 酸 锂
优势 —对急性躁狂疗效60~80% —锂预防抗抑郁剂转躁效好 转躁率10~12%，优于单用抗抽搐剂或不用MS者（约 45%±） —对双相抑郁有一定疗效，对难治抑郁有增效作用 预防双相复发，尢以BP I 首选 —维持治疗中锂的预防自杀 用锂时，自杀行为下降85.7% 停用锂，自杀危险增加7.5倍 （目前仍无证据说明Ads有可靠的预防自杀及降低死亡 率的作用） —维持治疗期间血锂也应在0.6mmol/L以上
非典型抗精神病药
利培酮(Risperidone，维思通)
Segal等(1998)双盲对照试验显示利培酮与氟哌啶 醇和碳酸锂对躁狂症状具有相同的疗效 Chengappa等(1998)综合9项临床研究资料，利培 酮合用心境稳定剂对躁狂发作的总有效率达70% Sachs等(2002)的研究表明利培酮联合心境稳定剂 治疗急性躁狂发作的疗效好于单独使用心境稳定 剂，并具有良好的耐受性 已批准治疗躁狂发作的适应症
快速循环发作：为恶性病程
—定义：在12个月中发作四次以上不论 其发作为M、HM或D，均应达到症状学 诊断标准，但不要求达到相应的病期标 准 —发生率：国内：RC在MD中约占7.9% 在BPD中占28.81% 国外：分别为15%与15.2~ 24。2% —RC多发生于BP-II型中，约占75~83.5%
利培酮合并心境稳定剂
Placebo + MS Risperidone + MS
Haloperidol + MS
0 Total YMRS -2 (mean -4 change -6 from baseline) -8 -10 -12 -14 -16
USA1
INT2
INT Revised sample excluding carbamazepine
+ ?+ +
?+
? ? ?
?+
? ??+ +
第二代抗精神病药物 （包括奥氮平、利培酮、奎硫平等）
—除抗精神病作用外，具有较好心境稳定作用 —单用可改善双相躁狂、抑郁、混合性及快速 循环 —与MS合用提高疗效
—可与MS合用于维持治疗，预防BP复发
—转抑郁率低于Hal，Olan6.3%（12W）
非典型抗精神病药 奥氮平(olanzapine, 再普乐)
Change in YMRS score 35 30 25 20 15 10 5 p<0.01
remission
p<0.001
0
asignificant
Baseline Week 6 VPA + placebo
Baseline Week 6 VPA + Seroquel
group difference, t=-2.2, df=28, p=0.05 DelBello et al 2001
非典型抗精神病药
奎硫平(quetiapine,
思瑞康)
Sachs等(2002)进行了为期3周的合并治疗对照研究， 发现奎硫平与锂盐或丙戊酸盐合用治疗双相躁狂发 作比合用安慰剂的疗效好，单一治疗的疗效尚未确 定 对双相抑郁和维持治疗缺乏研究证实
主要不良反应有嗜睡、头晕及体位性低血压
奎硫平合并心境稳定剂的疗效
发作的方式
—90%以上为反复发作 —终生平均发作9次，平均每年0。5次 —青少年首次发作多为D，连续数次转为 M或HM，成人首次发作M与D机会相似 —随发作次数增多，其间歇期逐渐缩短， 频率则增多 —间歇交替发作：MI-DI或DI-MI 循环发作：MDI，DMI，约占25% —快速循环发作（RC）：自发或诱发
不足之处
—起效慢，10－14天 —对混合性及RC效不好（分别为35%、25%） —对双相抑郁急性发作效不如抗躁狂，但维 持治疗可防抑郁复发 —过去躁狂发作4次以上者效不好
—对严重躁狂效不好
—安全性差：治疗量与中毒量接近，甲状腺
及肾功损害
丙戊酸钠
优势
—混合性：急性80%，预防80% RC ： 躁狂急性70% ，预防80% 抑郁急性42% ， 预防45% （Calabrase等，1993） —双相躁狂： 41~71% （Bowden等，1994；Pope等，1991） —对严重躁狂效优于锂 —起效较锂快，5天后达到有效剂量 （Bowden等，1996） —预防双相复发有效，与锂相似，但耐受性较好 —有效血浓度应达到有效抗癫痫血药浓度
双相抑郁症状（急性期治疗与维持治疗） 对锂盐治疗无反应的躁狂发作
精神病性症状的治疗
药物的不良反应 药物之间的相互作用 治疗的依从性
治疗目的
建立和维持一种治疗联盟
监测、评估、治疗疾病状态 提供精神卫生教育
增加患者的治疗依从
预测和干预患者的应激
确定新一次发作的早期症状
非典型抗精神病药物:心境稳定剂?
卡马西平
临床适应症同丙戊酸钠
不足之处
—常见眩晕感、头痛、思睡、共济失调 —少见者有口干、恶心、呕吐、腹泻、皮疹 —偶见白细胞或血小板减少、再障贫血、肝 肾功能失常
三个经典药物: 心境稳定剂?
Agent Acute mania Bipolar depression Prophylaxis of mania / depression Does not worsen mania / depression or cause switch or cycling Lithium Divalproex Carbamazepine
Prevention Prevention
Bauer MS. et al. Am J Psychiatry. 2004;161:3-18.
What is a mood stabilizer?
An effective mood stabilizer：
Has >1 primary therapeutic objective
尽量减少功能损害
Definition
on mood stabilizer guideline of BP (APA) ：
in
心境稳定剂是具有抗躁狂和抗抑郁双重作 用的药物(1994)，但在2002年第二版中， 因未对心境稳定剂的概念形成共识，没有 给出确切定义
中国双相障碍防治指南定义：
不足之处
—对双相急性躁狂疗效略差于锂
—对双相抑郁效微，不如锂 —不良反应：胃肠道（轻），神经系统有思睡、手颤、共 济失调、兴奋不安等，少见。过敏、血小板减少、白细 胞减少、转氨酶升高，稀见。 —药物相互作用：与卡马西平合用时，两者血浓度均降低， 与第一代精神病药、TCAs及MAOs合用时，本药效果降 低。
中南大学精神卫生研究所 李乐华 教授
I. 临床发作形式的多样性
—躁狂发作、轻躁狂发作 —抑郁发作
—混合性发作
—环性心境障碍
II. 双相障碍病程的复杂性
自然病程
—躁狂或混合性发作约数周至6个月 平均约3个月（轻躁狂可短至1~3天） —抑郁发作约3~13个月，平均9个月 —不加医疗干预多数可自发缓解 —10%可转为慢性病程，是以其抑郁发作 持续两年以上，期间可有与M或HM并存的 混合形式
(n=47)
(n=72) (n=51) (n=50) (n=68)
†
(n=62)
**
(n=54)
*
et al 2000 2Yatham et al 2000
1Sachs
*p<0.05; **p<0.01; †p=0.098 risperidone vs placebo
MS = mood stabilizer
单一或与其他心境稳定剂合用可治疗双相快速循环 发作
难治性抑郁的增效剂 随机对照研究证实有预防各类发作的复发，抑郁>躁 狂
2002年被APA推荐为双相抑郁的一线用药
拉莫三嗪 （Lamotrigine，LTG）
优势
—对双相抑郁疗效51%（200mg/天），优 于安慰剂
—对双相躁狂疗效，与锂相似
ห้องสมุดไป่ตู้
转相及发作变频
—抗精神病药物治疗躁狂时可促转 向抑郁
第一代者>第二代 者
Hal. 为10.1% (12W) Olan. 为6.3% (12W)
抗抑郁剂治疗双相抑郁（BP-D）时 可转为M、HM、Mixed及RC
* Game等（2004）报道单用ADs治 疗BP—D转躁为84.2%，（合用MSs 时下降为31.6%）。循环频率增加25.6%， 新发生的RC为32.1% * Bottlender(2001)报道158例BPI—D 单用TCAs转躁率82%，合用MSs则为58%， 说明TCAs转躁率很高。 * 各种抗抑郁剂转躁率大小，依此可能为： TCAs>SNRI、NaSSA>SSRIs>丁胺苯丙 酮(Bupropion)
—与Val合用不影响Val血浓度，但Val抑制
LTG代谢（21%）及延长其半衰期由29小时延
至59小时（与Val剂量有关），除可提
高LTG疗效外，也增加24%皮疹发生率。
因此，LTG起始量为12.5mg/天
新型抗癫痫药物:心境稳定剂?
Agent Acute mania Bipolar depression Prophylaxis of mania / depression Does not worsen mania / depression or cause switch or cycling Lamotrigine Gabapentin Topiramate
心境稳定剂是指对躁狂或抑郁发作具有治 疗和预防复发的作用，且不会引起躁狂与 抑郁转相，或导致发作变频的药物(2003)
严格意义上的心境稳定剂符合下列四项标准：
Treatment Treatment
of acute manic symptoms of acute depressive symptoms of manic symptoms of depressive symptoms
Dr. Gary S Sachs
比较公认的心境稳定剂：
碳酸锂、丙戊酸盐、卡马西平、（奥卡西平） 有大量的双盲对照研究证实碳酸锂、丙戊酸盐和 卡马西平具有心境稳定剂的性质
美国FDA批准用于双相障碍的药物有：
碳酸锂、丙戊酸盐、奥氮平、利培酮、拉莫三嗪 其他侯选心境稳定剂的疗效有待于进一步的研 究证实
—RC发生的易感因素 女性、绝经期 甲状腺功能低下（包括临床下甲低） DMI发作模式者 BP-II型者 情感旺盛气质者 环性心境障碍者
—RC发生的危险因素 酒精滥用 饮咖啡 使用兴奋剂 暴露于白光下 使用BZDs（尤以阿普唑仑） 睡眠剥夺 服用抗抑郁剂
治疗所面临的挑战
躁狂与轻躁狂症状（急性期治疗与维持治疗）
随机双盲对照研究结果证实，奥氮平对躁狂发作和混合发作 的疗效显著优于安慰剂，与丙戊酸钠、碳酸锂的疗效相当 （Tohen等；1999，2000，2002）
2000年美国FDA批准奥氮平治疗双相躁狂发作
治疗剂量范围5mg～20mg/d 不良反应有体重增加、口干、嗜睡、糖脂代谢异常等 国内目前正在进行大样本的治疗急性躁狂双盲对照临床试验 缺乏维持治疗的研究，能否预防复发尚不清楚
efficacy in acute mania, acute depression efficacy in prophylactic use
Can be administered during the acute, continuation or maintenance phase
does not worsen an acute episode does not increase affective switch
（Calabrese等，1991，单用，双盲，对照）
—预防BP II 复发效果与锂相似
—对RC的维持治疗有效51%，优于安慰剂
（Calabrese等，2000，双盲，对照）
不足之处 —常见皮疹、嗜睡、震颤、头痛、口干 —Stevens-Johnson综合症： 一种过敏性红斑病（皮肤、粘膜、心肌）， 发生率1 ‰ ，有致命危险。
+
?+ + +
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? ?+ +
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?+ ?+ +
候选的心境稳定剂
新型抗抽搐（抗癫痫）药物
代表药物：加巴喷丁、托吡酯
非典型（第二代）抗精神病药物
代表药物：奎硫平、齐拉西酮 阿立哌唑
拉莫三嗪(Lamotrigine)
安慰剂双盲研究（n=195）证实对双相抑郁的疗效可 达51%，但对双相躁狂疗效欠佳
碳 酸 锂
优势 —对急性躁狂疗效60~80% —锂预防抗抑郁剂转躁效好 转躁率10~12%，优于单用抗抽搐剂或不用MS者（约 45%±） —对双相抑郁有一定疗效，对难治抑郁有增效作用 预防双相复发，尢以BP I 首选 —维持治疗中锂的预防自杀 用锂时，自杀行为下降85.7% 停用锂，自杀危险增加7.5倍 （目前仍无证据说明Ads有可靠的预防自杀及降低死亡 率的作用） —维持治疗期间血锂也应在0.6mmol/L以上
非典型抗精神病药
利培酮(Risperidone，维思通)
Segal等(1998)双盲对照试验显示利培酮与氟哌啶 醇和碳酸锂对躁狂症状具有相同的疗效 Chengappa等(1998)综合9项临床研究资料，利培 酮合用心境稳定剂对躁狂发作的总有效率达70% Sachs等(2002)的研究表明利培酮联合心境稳定剂 治疗急性躁狂发作的疗效好于单独使用心境稳定 剂，并具有良好的耐受性 已批准治疗躁狂发作的适应症
快速循环发作：为恶性病程
—定义：在12个月中发作四次以上不论 其发作为M、HM或D，均应达到症状学 诊断标准，但不要求达到相应的病期标 准 —发生率：国内：RC在MD中约占7.9% 在BPD中占28.81% 国外：分别为15%与15.2~ 24。2% —RC多发生于BP-II型中，约占75~83.5%
利培酮合并心境稳定剂
Placebo + MS Risperidone + MS
Haloperidol + MS
0 Total YMRS -2 (mean -4 change -6 from baseline) -8 -10 -12 -14 -16
USA1
INT2
INT Revised sample excluding carbamazepine
+ ?+ +
?+
? ? ?
?+
? ??+ +
第二代抗精神病药物 （包括奥氮平、利培酮、奎硫平等）
—除抗精神病作用外，具有较好心境稳定作用 —单用可改善双相躁狂、抑郁、混合性及快速 循环 —与MS合用提高疗效
—可与MS合用于维持治疗，预防BP复发
—转抑郁率低于Hal，Olan6.3%（12W）
非典型抗精神病药 奥氮平(olanzapine, 再普乐)
Change in YMRS score 35 30 25 20 15 10 5 p<0.01
remission
p<0.001
0
asignificant
Baseline Week 6 VPA + placebo
Baseline Week 6 VPA + Seroquel
group difference, t=-2.2, df=28, p=0.05 DelBello et al 2001
非典型抗精神病药
奎硫平(quetiapine,
思瑞康)
Sachs等(2002)进行了为期3周的合并治疗对照研究， 发现奎硫平与锂盐或丙戊酸盐合用治疗双相躁狂发 作比合用安慰剂的疗效好，单一治疗的疗效尚未确 定 对双相抑郁和维持治疗缺乏研究证实
主要不良反应有嗜睡、头晕及体位性低血压
奎硫平合并心境稳定剂的疗效
发作的方式
—90%以上为反复发作 —终生平均发作9次，平均每年0。5次 —青少年首次发作多为D，连续数次转为 M或HM，成人首次发作M与D机会相似 —随发作次数增多，其间歇期逐渐缩短， 频率则增多 —间歇交替发作：MI-DI或DI-MI 循环发作：MDI，DMI，约占25% —快速循环发作（RC）：自发或诱发
不足之处
—起效慢，10－14天 —对混合性及RC效不好（分别为35%、25%） —对双相抑郁急性发作效不如抗躁狂，但维 持治疗可防抑郁复发 —过去躁狂发作4次以上者效不好
—对严重躁狂效不好
—安全性差：治疗量与中毒量接近，甲状腺
及肾功损害
丙戊酸钠
优势
—混合性：急性80%，预防80% RC ： 躁狂急性70% ，预防80% 抑郁急性42% ， 预防45% （Calabrase等，1993） —双相躁狂： 41~71% （Bowden等，1994；Pope等，1991） —对严重躁狂效优于锂 —起效较锂快，5天后达到有效剂量 （Bowden等，1996） —预防双相复发有效，与锂相似，但耐受性较好 —有效血浓度应达到有效抗癫痫血药浓度
双相抑郁症状（急性期治疗与维持治疗） 对锂盐治疗无反应的躁狂发作
精神病性症状的治疗
药物的不良反应 药物之间的相互作用 治疗的依从性
治疗目的
建立和维持一种治疗联盟
监测、评估、治疗疾病状态 提供精神卫生教育
增加患者的治疗依从
预测和干预患者的应激
确定新一次发作的早期症状
非典型抗精神病药物:心境稳定剂?
卡马西平
临床适应症同丙戊酸钠
不足之处
—常见眩晕感、头痛、思睡、共济失调 —少见者有口干、恶心、呕吐、腹泻、皮疹 —偶见白细胞或血小板减少、再障贫血、肝 肾功能失常
三个经典药物: 心境稳定剂?
Agent Acute mania Bipolar depression Prophylaxis of mania / depression Does not worsen mania / depression or cause switch or cycling Lithium Divalproex Carbamazepine
Prevention Prevention
Bauer MS. et al. Am J Psychiatry. 2004;161:3-18.
What is a mood stabilizer?
An effective mood stabilizer：
Has >1 primary therapeutic objective
尽量减少功能损害
Definition
on mood stabilizer guideline of BP (APA) ：
in
心境稳定剂是具有抗躁狂和抗抑郁双重作 用的药物(1994)，但在2002年第二版中， 因未对心境稳定剂的概念形成共识，没有 给出确切定义
中国双相障碍防治指南定义：
不足之处
—对双相急性躁狂疗效略差于锂
—对双相抑郁效微，不如锂 —不良反应：胃肠道（轻），神经系统有思睡、手颤、共 济失调、兴奋不安等，少见。过敏、血小板减少、白细 胞减少、转氨酶升高，稀见。 —药物相互作用：与卡马西平合用时，两者血浓度均降低， 与第一代精神病药、TCAs及MAOs合用时，本药效果降 低。