多糖用作结肠靶向给药载体的研究进展

收稿日期:2007-10-16
作者简介:李胜方(1972) ),男,湖北汉川人,博士。

文章编号:1008-8245(2008)01-0035-05
多糖用作结肠靶向给药载体的研究进展
李胜方 刘先利 滕 雷 黄卫东 赵碧琳 邓祥义
(黄石理工学院化学与材料工程学院,湖北黄石435003)
摘 要:多糖能被结肠内的菌群降解,而被用作结肠靶向给药的载体。

用作结肠靶向给药的多糖载体主要
有壳聚糖、果胶、瓜尔树胶、葡聚糖、菊粉、直链淀粉、环糊精和海藻酸等,其形式主要为多糖胶衣、多糖凝胶和多糖前药。

文章综述了多糖在这几方面的研究进展。

关键词:结肠靶向;药物载体;多糖
中图分类号:R943 文献标识号:A
Progress on Polysacc hari des for Col on -Specific Drug Delivery
LI Shengfang LIU X i a nli TE NG L ei H UANG W eidong Z HAO B ilin DE NG X iangy i
(Schoo l o f Che m i ca l andM a teria l s Eng i neer i ng ,H uangsh i Institute o f T echno l ogy ,H uang shiH ube i 435003)Abstrac t :Po lysacchar i des are used as co l on -spec ifi c drug deli ve ry carriers because they can be deg raded by en -zy m es produced by colon bacteria .Po l ysaccharides for co lon-spec ific drug deli very conta i n ch itosan ,dextrans ,guar gu m,pecti ns ,i nuli n ,cyc l odex trins ,a m y l ose and alg i nates etc .T he fo r ma ti on o f drug deli ve ry carriers i s coati ng ,hydrogels o r prodrugs .Stud i es i n th i s field a re rev i ew ed i n th i s pape r .K ey word s :co l on-specific ;drug carriers ;po l y sacchar i des
口服结肠靶向给药已引起了人们的广泛关注。

目前,用于结肠靶向定位释药系统主要有pH 依赖型释药系统、时滞释药系统、压力控制系统和菌群触发型释药系统
[1]。

消化道p H 值的变化、病
人的病理状态、食物的组成以及个体差异等因素,限制了前三种释药系统的发展。

菌群触发型系统由于能被结肠内的菌群降解而具有精确的定位性,其研究已成为结肠靶向研究领域的热点。

用于结肠靶向给药的载体主要有偶氮聚合物和多糖。

虽然偶氮聚合物具有结肠菌降解性,但其毒性限制了其应用
[2]。

多糖不但具有结肠菌降解
性,而且还具有来源丰富、价廉、安全、稳定及无毒的优点,用其作为结肠靶向给药的载体有着非常广阔的应用前景。

本文介绍了近年来各种多糖作为结肠靶向给药的载体的研究进展。

1 多糖用作结肠靶向载体
1.1 壳聚糖
壳聚糖是一种高分子量的聚阳离子多糖,它是由天然的甲壳素通过碱脱乙酰化作用得到的衍生物,又称聚氨基葡萄糖。

壳聚糖具有良好的生物性能,如无毒、生物相容性好、可生物降解等。

然而壳聚糖只溶于弱的酸性溶液,在p H 高于7的溶液中会沉淀出来。

由于壳聚糖在低的pH 范围内可溶,为了使其成功用于结肠定位释药,需要将壳聚糖完全包覆以防止胃酸对其溶解。

当系统到达小肠时,随着p H 值的增加,包覆层溶解释放出壳聚糖核,壳聚糖核在结肠又会被结肠内的细菌活化降解,药物被释放出来。

第24卷 第1期2008年2月 黄 石 理 工 学 院 学 报J OURNA L O F HUANG S H I INST ITUT E OF TEC HNOLOGY
V o.l 24 N o .1
Feb 2008
Tozaki等[3]考察了用邻苯二甲酸化的羟甲基纤维素作胶衣层包覆的壳聚糖胶囊用于结肠释药。

体外研究表明,载有可溶性染料(CF)的壳聚糖胶囊在胃液中浸泡2小时(药物在胃内的转运时间),接着在人工的肠液中浸泡4小时,发现CF 的释放量非常小,但是在含有33%老鼠结肠内容物的分散流动液中CF的释放量会增加,且在4小时内的释放量为20%~100%。

这表明老鼠结肠内容物内的细菌能产生降解壳聚糖的酶。

Lore nzo 等[4]用喷雾干燥的方法制备了双氯芬酸钠的壳聚糖微粒,用Eudragit L-10或者Eudragit S-100作这些微粒的包覆胶衣层,Eudragit胶衣层使微胶囊具有p H依赖性释放特性,改变壳聚糖的分子量或用不同的盐如壳聚糖谷氨酸盐控制双氯芬酸钠的释放。

在酸性环境p H值3小时没有观察到药物的释放,但是在接着的高p H值条件下4小时内, Eudrag it胶衣层逐渐开始溶解,壳聚糖开始溶胀,药物不断地扩散出来直至药物全部被释放完。

1.2葡聚糖
葡聚糖是一种多糖,它主要是由1,6-A-D -吡喃葡糖苷键接而成的线性高分子。

蔗糖在葡聚糖酶的作用下发酵得到葡聚糖。

葡聚糖分子中的糖苷键能被结肠内的厌氧菌产生葡聚糖酶水解。

H arboe等[5]制备了不同的葡聚糖-药物前药,药物被键接到葡聚糖大分子链的末端上,在胃和小肠内,前药保持完好没被吸收,一旦达到结肠,葡聚糖的糖苷键被葡聚糖酶降解,药物被释放到结肠内。

不同药物如萘普生、布洛芬、5-氨基水杨酸、甲基脱氢皮质甾醇和地塞米松通过以上方法制备出前药,并且在猪体内外进行了测试。

结果发现药物在结肠内的释药量是胃肠道内的17倍。

这些葡聚糖前药系统能精确定位释药,提高了药物的生物利用度。

另外,有些药物如糖(肾上腺)皮质激素由于没有功能基能键接到葡聚糖分子链上,必须通过先与另外一种分子反应,使其具有可键合的基团后,再键接到葡聚糖分子链上[6]。

同样也发现这种葡聚糖前药在胃肠消化道内很少水解,在结肠迅速降解。

这些葡聚糖前药在治疗老鼠Colitis病症时显示出比原始的药物更好的效果。

除了葡聚糖前药外,葡聚糖凝胶也得到了很好的发展。

Brondsted等[7]发现用二异氰酸交联的葡聚糖凝胶能被老鼠结肠内的葡聚糖酶完全降解,并且调节凝胶的化学组成可以控制凝胶在消化液中的膨胀性和机械强度,保证药物在胃及小肠内不释放或者少量释放。

Chiu等[8]用4-硝基苯氯甲酸酯活化葡聚糖,然后与4-氨基丁酸反应,在用1,10-二氨基癸烷交联,制备了p H敏感的葡聚糖凝胶。

将这些葡聚糖凝胶在牛血清白蛋白(BSA)的溶液中浸泡5天,然后洗涤、干燥。

药物释放实验结果发现,凝胶内羧基量和交联密度决定了凝胶的溶胀度,进而影响到BSA的释放速率,在溶液介质中添加葡聚糖酶,可以增加BSA 的释放速率。

Brondsted等[9]用戊二醛交联葡聚糖制备葡聚糖胶囊用于结肠定位传递药物,用氢化可的松作模型药物,结果也表明在葡聚糖酶的作用下,氢化可的松在结肠能完全释放出来。

另外葡聚糖脂肪酸酯用作结肠靶向传递药物的胶衣层也有很好的效果[10]。

1.3果胶
果胶是一种从植物的细胞壁提取的物质。

它主要是由半乳糖醛酸以A-(1-4)键接的线性高分子多糖。

果胶的平均分子量大约在5万~18万左右。

果胶在人体胃和小肠生理环境内能保持结构的完整性,但是在结肠能被结肠菌产生的酶降解。

由于果胶溶于水,当果胶经过胃和小肠时不能有效地保护负载的药物。

体内模拟实验表明,为了保护负载的药物核,胶衣层必须有足够的厚度[11]。

除了形成胶衣层,人们还在不断寻找既能降低果胶的水溶性又能保持其结肠菌降解性的方法。

M orris[12]等发现果胶的钙盐能形成一种/蛋壳0结构,降低了自身的水溶性,并且可以根据不同的药物选择钙盐的用量。

Rubi nstein等[13]用果胶的钙盐和果胶制备了包覆有茚甲新的药片,药物的释放结果表明:当溶液介质中缺少果胶酶时,药物在6小时内的释放量为0;随溶液介质中果胶酶的增加,药物的释放量也增加;当溶液介质中果胶酶的浓度为120F DU/mL时,药物在6小时内的释放量为100%。

这充分说明果胶钙盐能用作结肠靶向释药的载体。

A dki n等[14]制备了两种果胶的钙盐胶衣片剂,分别用果胶和瓜尔树胶包覆,闪烁扫描法研究药物在胃肠道内的转运和崩解表明,两种片剂在胃肠道内都保持完好的结构,到达结肠后崩解,用果胶包覆的片剂崩解相对要快。

A shford等[15]研究了羟甲基化的果胶体系,发现羧基羟甲基化70%的果胶胶衣能在胃肠道内保护药片,在结肠内容易被酶降解。

并且果胶的羧基羟甲基化程度越低,越容易降解。

另外,酰胺
36黄石理工学院学报2008年
化的果胶也能用作结肠靶向释药的载体。

除此外,为了克服果胶的高度水溶性,W akerly 等[16]还报道了用乙基纤维素和果胶的混合物作为药物的胶衣层。

这种片材既具有果胶的结肠定位降解性又具有乙基纤维素不溶于水的性质。

研究结果表明,增加片材中的乙基纤维素量或者胶衣层厚度,可以降低药物的释放速率,并且这些片材能被结肠内的细菌产生的酶降解。

M eshali 等[17]制备了果胶与壳聚糖的高分子复合物作为药胶衣层,分别以一种难溶性药和一种水溶性药为药物模型。

体外研究表明,只需较薄的胶衣层,就能很好地保护药物,避免其在胃和小肠液的作用下而释放。

然而单独使用果胶需要较厚的胶衣层才能达到这种效果,并且发现包覆难溶性药物比包覆水溶性药物的效果更好。

果胶、壳聚糖和羟甲基纤维素的混合物也被考察用作结肠定位释药系统。

M acfarlane等[18]发现由果胶、壳聚糖和羟甲基纤维素按3B1B1的比例组成的片材难溶于水,改变果胶和壳聚糖的比例,片材出现不同程度的溶胀,溶胀的片材能被果胶酶降解。

1.4瓜尔树胶
瓜尔树胶是一种天然的多糖,它是由B-D-吡喃甘露糖以B-(1-4)键连接、吡喃半乳糖在1,6位枝化的高聚物。

瓜尔树胶中吡喃甘露糖和吡喃半乳糖的比例为1B2。

瓜尔树胶在冷水中能水合、溶胀形成粘性胶状物或者溶胶,这些凝胶能阻止药物从片剂中释放。

瓜尔树胶能用作结肠靶向释药的载体,主要是因为它具有阻止药物从片剂中释放的性能,并且很容易被大肠内的微生物降解。

W ong等[19]用瓜尔树胶包覆地塞米松片剂作为结肠靶向释药载体,表现出非常好的效果。

研究表明,片剂在人工模拟的胃液和小肠液里释放的药物量几乎可以忽略不计,而在人工模拟的结肠液里释放量明显增长。

药物在结肠内的溶解程度依赖于半乳甘露聚糖的浓度。

当半乳甘露聚糖浓度大于0.1%时,半乳甘露聚糖能加速地塞米松的溶解。

K ri shnaiah等[20]用含有大约77%的瓜尔树胶片剂负载锝示踪剂,通过闪烁扫描法研究表明,在胃和小肠只有少量的示踪剂释放,然而在升结肠却有大量的示踪剂释放,因而说明结肠菌引发了酶降解。

Rubi nstei n等[21]报道了用硼砂交联的瓜尔树胶。

结果发现交联的瓜尔树胶和没有交联的瓜尔树胶被半乳甘露聚糖酶降解的速率相同。

交联的瓜尔树胶降解需要的时间与药物在结肠内的释放时间最接近。

然而要使其用作结肠靶向的载体,还需要更多的体内实验予以证实。

G l-i ko等[22]制备了磷酸盐交联的瓜尔树胶凝胶并进行了体内和体外研究。

用这些凝胶负载氢化可的松,然后在p H= 6.4的缓冲溶液中浸泡6小时,结果只释放出20%的氢化可的松,接着在缓冲溶液中添加A-半乳糖酶和B-甘露聚糖酶,氢化可的松的释放量明显增加。

体内研究也表明磷酸盐交联的瓜尔树胶凝胶适宜用作结肠靶向释药的载体。

曹健等[23]以瓜尔树胶、微晶纤维素和其它药用辅料制备了吲哚镁辛瓜尔树胶骨架片,测定了模拟人体胃肠道生理环境下的体外释放度。

结果表明,骨架片5小时内释药不超过20%,24小时内不加酶组总释药量不超过40%,加酶组为88%左右,能达到结肠靶向给药的效果。

1.5菊粉
菊粉是一种从洋葱、大蒜、菊苣和蓟等植物中的提取物。

它是D-果糖以B-(2-1)键接、以一个葡萄糖单元结尾的多糖。

菊粉不能被胃和小肠分泌的消化液水解,但是能被结肠内的细菌发酵降解。

为了克服菊粉难于形成片材的缺点,通常将菊粉与其它聚合物结合形成片材。

这些混合物片材在胃和小肠内不能降解,但能被结肠菌发酵降解。

V er voort等[24]先制备了甲基丙烯酸化的菊粉,然后通过自由基聚合形成凝胶。

研究表明高取代度的菊粉能形成很好的网络结构,凝胶具有良好的机械性能。

体外降解实验说明增加菊粉酶的浓度以及降解时间都能加快菊粉的降解,但是高取代度的菊粉使得凝胶的交联密度太大,导致酶难于扩散进入凝胶,不利于其降解。

1.6直链淀粉
直链淀粉是从植物里提取的一种成分,它主要是由D-吡喃葡萄糖以A-(1-4)键结合的多糖,也称聚(1,4--A-D-吡喃葡萄糖)。

直链淀粉能形成片材,这些片材能溶胀抵御胰A-淀粉酶的作用,但能被结肠菌产生的酶降解。

为了克服直链淀粉在胃肠道中易膨胀的缺点,M iloje v ic 等[25]在直链淀粉中加入不溶于水的乙基纤维素作5-氨基水杨酸药丸的胶衣层,发现当直链淀粉和乙基纤维素的重量比为1B4时,5-氨基水杨酸药丸在体外溶出介质中经12小时不溶,当溶出介质中加入结肠内容物后,药物开始释放。

并且发现直链淀粉和羟甲基纤维素的胶衣层特别适宜传递高度水溶性的药物到结肠。

Baj pai等[26]研
第1期李胜方刘先利滕雷等:多糖用作结肠靶向给药载体的研究进展37
究了由聚丙烯酸和淀粉组成的凝胶,该凝胶结合了p H敏感溶胀性和可酶降解优点,在胃和小肠pH介质环境,凝胶由于氢键作用处于收缩状态,药物可以被包裹;当在结肠环境时,凝胶溶胀,酶进入凝胶使其部分降解,药物被释放出来。

张宣等[27]以处方量的淀粉与聚乙烯吡咯烷酮和5-氨基水杨酸制备了结肠定位释药包衣片,用C射线显影法考察包衣片在狗体内的释药部位与释放时间,结果表明药包衣片有明显的结肠靶向性。

1.7环糊精
环糊精(CD)是由环糊精葡萄糖转移酶作用于淀粉所产生的一组环状低聚糖,最常见的有A -CD、B-CD和C-CD,它们分别是由6个、7个或8个葡萄糖基单元以A-1,4-糖苷键联结而成的,分子形状都略呈锥形的圆环。

环糊精在胃和小肠内既不能被水解又不能被吸收,然而能被结肠微生物降解成分子量更低的糖而被吸收,这些特有的结肠菌降解性使其能被用作结肠靶向传递药物[28]。

B-CD可以与联苯乙酸通过酯键结合形成B-CD前药,在胃小肠内容物里几乎没有药物释放,然而在盲肠内容物里却有大量药物释放。

1.8海藻酸
海藻酸是一种线型的天然高分子化合物,其主要成分是D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸。

因为有刚性的聚L-古洛糖醛酸链,海藻酸不会自凝胶,但是钙离子的引入会导致其凝胶。

Shun 等[29]制备了一系列海藻酸钙粒子,通过喷雾的方式把5-氨基水杨酸分散到粒子的表面,再在其表层用不同的胶衣层(如A quacoat和Eudragit L-30D)包覆。

A quacoat和Eudra g it L-30D是两种pH敏感的聚合物,它们在酸性或者小肠液里不溶,Eudrag it L-30D在p H5.6以上的介质中溶解。

含5-氨基水杨酸的海藻酸钙粒子先用A quacoat(重量比4%)包覆,然后用Eudrag it L-30D(重量比6%)包覆。

通过A quac oat和Eudragit L-30D胶衣层在不同p H值介质中的溶解变化,可以控制药物的释放速率。

载有药物的海藻酸钙粒子由于渗透作用会发生溶胀作用,当溶胀程度超出了外胶衣层能承受的强度时,片材破裂,药物被释放出来。

以上释药系统不但能避免药物的暴释,而且能使药物在结肠内持续释放。

另外K iy-ou[30]还报道了用葡聚糖作为胶衣层的海藻酸钙粒子,这些粒子缺少葡聚糖酶时药物的释放量很低,然而存在葡聚糖酶时药物却被大量释放。

除此外,硫酸软骨素、魔芋葡甘聚糖和角豆胶作为结肠靶向定位释药载体也有研究报道。

2结束语
口服结肠靶向定位释药已经引起人们广泛关注,结肠靶向定位释药主要优点在于能直接治疗结肠局部疾病,并且由于药物在结肠的滞留时间较长(超过24小时),可以利用结肠作系统性的治疗。

由于多糖及其衍生物种类繁多,分子量范围广泛以及有不同的化学组成;并且各种多糖具有安全、稳定、无毒和实用性的特点,多糖作为结肠靶向定位释药载体有非常广泛的应用前景。

目前关于多糖用作结肠靶向定位释药载体的研究工作多集中在果胶、瓜尔树胶、直链淀粉、葡聚糖和壳聚糖的研究上,而关于硫酸软骨素、菊粉和海藻酸的研究相对较少,并且大多数的研究还停留在理论研究阶段,如何扩大多糖作为结肠靶向定位释药载体的研究范围以及如何加强其实际应用,仍然是广大制剂工作者需要进一步研究的课题。

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(责任编辑吴鸿霞)
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