美国肝病研究协会(AASLD)慢乙肝指南
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长期治疗
HBeAg阳性患者能用 核苷（酸）类似物进行有限治疗
HBeAg 血清学转换: 治疗的目标 是核苷（酸）类似物进行有限
研究表明，核苷（酸）类似物进行治疗时, 在HBV DNA 检测不到的条件下，如果获得HBeAg血清学转换 ，可以在继续治疗24周到48周后停止治疗
HBeAg血清学转换后，应每隔6个月检测H资料有两方面
1.对免疫方面有促进作用（武汉，徐州，重庆） 2.对HBsAg下降消失及s抗原血清转换
Warsthorn在2009年欧洲肝病年会上报到：
162例病例，9例s抗原消失（5.6%），其中有s血清转换5例 有三个模式：（1）快速下降,（>1log10IU/ml)有18名，其中 8例3年后s抗原消失 （2）缓慢下降占47%，其中1例3年后 消失 （3）波动下降占35%
EASL指南建议的治疗终点
理想的治疗终点： (HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) 持续的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清转换,标志炎症完全缓解 ,长期预后改善 满意的治疗终点： (HBeAg阳性患者) 持续的HBeAg血清转换, 能改善预后
基本的治疗终点：(HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) NRTI治疗维持的HBV DNA 检测不到 或IFN 治疗后持 续的HBV DNA检测不到
治疗终点&何时停止治疗
建议 9
对HBeAg (+) 患者, 当HBeAg 血清转换后，同时相隔
至少6个月的2次HBV DNA检测不到时可停止治疗
(II) 对HBeAg (-) 患者, 如果相隔6个月3次HBV-DNA检测 不到时可考虑停止治疗 (II)
欧洲肝病研究协会（EASL）慢乙肝 指南
哪些患者应该治疗
美国肝病研究协会（AASLD）慢乙肝指 南
海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心
优化慢乙肝治疗策略的展望
• 用更好的治疗手段以获得停药后疾病持续缓解, –乙肝病毒e抗原(HBeAg)血清转换 –乙肝病毒(HBV)DNA检测不到 –乙肝病毒表面抗原(HBsAg)血清转换 缩短治疗时间，减少不良反应 降低核苷类似物耐药风险
EASL Guideline 2009
EASL指南建议治疗疗程
聚乙二醇干扰素: HBeAg阳性和阴性患者均为48周
核苷（酸）类似物治疗在获得e抗原血清学转换后，应再延 长治疗6到12个月（优先考虑） HBeAg(-)患者、没有获得e抗原血清学转换HBeAg(+)患者、
肝硬化患者( 包括已出现e抗原血清转换的肝硬化患者) 应接受
NAs 恩替卡韦或替诺福韦 或替比夫定
在12周时 ↓HBV DNA<1log
如果在24w或48w HBV DNA仍然+换NAs
治疗终点
• 1.HBsAg血清转换 • 2.HBeAg血清转换 • 3.NAs：HBV DNA检测不到， 预防耐药 • 4.IFN: HBV DNA<10 000copies/mL
何时开始治疗？
• 延迟治疗的患者
－免疫耐受期的年轻患者 －无活动携带状态患者
• 需要治疗患者
－处于免疫耐受状态且年龄＞40岁 －HBV DNA及ALT波动的患者 －有HCC家族史患者
• 需要立刻治疗的患者
－急性肝衰竭 －失代偿性肝硬化 －慢性肝炎急性进展期 －代偿性肝硬化且HBV DNA ＞2000IU/ml －肝硬化前期，生化学/组织学提示有炎症活动或者纤维化，并持续高HBV DNA
• HBeAg+ 和 HBeAg-患者治疗 指征相同 • 治疗指征依赖于
–HBV DNA –ALT –肝组织活检
特殊人群
• 免疫耐受患者
–无需治疗
• 轻度慢乙肝患者
–无需治疗
• 代偿性肝硬化患者且HBV DNA检测不到
–治疗
• 失代偿性肝硬化患者
–迫切需要治疗
如何治疗
HBeAg＋或HBeAg－
PEG IFN HBV DNA<7log ALT<3U
何时开始治疗
利 益
-确切疗效 -长期持续应答
风险
不良反应 药物耐药
患者年龄及费用选择
如果不治疗可能出现的严重后果 如果治疗可能出现的长期获益
AASLD慢乙肝患者治疗指南
HBeAg + HBV DNA (IU/mL) >20,000 ALT (×ULN) < 2× 建议 观察 如果年龄>40岁，ALT持续高于正常- 2× ULN，或有HCC家族史考虑肝活检；如 果有中/重度炎症活动/纤维化应考虑治疗 观察3-6月，如无自发HBeAg血清转换需 要治疗；如果出现黄疸或失代偿立即治疗 治疗 考虑肝活检；如果有中/重度炎症活动/纤 维化应考虑治疗 观察
选择何种药物治疗？
治疗 用药途径 抗病毒活性 HBsAg转阴 耐药突变 不良反应 费用/年（美元） 干扰素 非口服 中等， 有免疫作用 1年后1-3% 无 常见 18000 核苷酸类似物 口服 强抗病毒活性： ETV>LdT>TDF>LAM>ADV 少见，1年后0-1% 1年后0-25%： LAM>LdT>TDF/ETV 少见， ADV-肾毒性：5年后3% ～2500-9000
HBeAg血清转换
亚太肝病研究协会（APASL）慢乙肝 指南
建议的证据等级
I级 II级 III级 IV级
至少1个设计良好的随机对照试验 设计良好的队列或病例对照研究 病例系列，病例报告或有缺陷的临床试验 受敬重的权威人士根据临床经验，描述性 研究或专家委员会报告给出的意见
那些患者应该治疗&何时开始
何种药物开始治疗
建议 5
患者可用a干扰素, 聚乙二醇干扰素, 恩替卡韦, 阿 德福韦酯, 替比夫定或拉米夫定治疗 (I) 胸腺肽a 也可应用 (I). 对于可能出现或已有肝功能失代 偿的患者推荐用拉米夫定(II). 恩替卡韦及替比夫 定在这种情况下同样可以用 (III)
*考虑疗程, 成本, 起效速度 及不良反应
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. In Press
总结（1） • 替比夫定对慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗效是满意的 HBeAg（＋）患者24周有45%HBVDNA检测不到 2年有88％HBVDNA检测不到 e抗原血清转换可达29% 3年e抗原消失可达56% • HBV复制中间体cccDNA，核苷（酸）类耗尽此复制 中间体需14.5年，有难度 • 现有资料证明替比夫定对HBsAg下降，消失，s抗原 血清转换有作用，因而有希望
何时停止治疗？
• Pegylated干扰素
－有限疗程：12月（HBeAg ）
＋
＆ HBeAg
－
• 核苷（酸）类似物
－ HBeAg＋
≥6月巩固治疗 － HBeAg－ 治疗终点不清，HBsAg转 阴后 －代偿性肝硬化 终身； HBsAg转阴后 ， HBeAg血清转换后 巩固治疗 －失代偿性肝硬化 终身
• 采用标准方法定量检测病毒抗原 • 更个体化的治疗乙肝 • 研究出更合理，更有效的联合治疗方案
各指南的热门话题
–AASLD, APASL 及EASL指南热点话题
哪些患者需要治疗? 选择何种药物治疗? 何时能够停止治疗?
哪些患者应该治疗
哪些患者应该治疗，这并不是主要问题，重要的是何时开始治疗： 立刻治疗还是继续监测？ 等到有治疗指征时治疗？ 所有HBV携带者都是潜在需要治疗的患者 现在不需要治疗的患者将来还是有可能需要治疗 -HBV复制状态改变、肝脏炎症活动程度的改变 -可以提供更多、更好的治疗方案
建议 4 ALT>2x ULN且HBV-DNA >2.0x104 IU/ml (1x105拷贝 /ml)HBeAg (+)患者 或 > 2x103 IU/ml (1x104拷贝/ml的HBeAg (–)患者应考虑 治疗 (I) • 患者 ALT 进行性升高或ALT>5x ULN可能是病情进展并 恶化，随后: • 重型肝炎 或 肝功能失代偿: 尽可能早开始治疗 (II) • 自发 HBeAg 血清转换/清除: 观察3-6 月 (II)
治疗终点&何时停止治疗
建议 8
a干扰素: 对 HBeAg (+) 患者治疗 4-6个月而对 HBeAg (-) 患者至少治疗1年 (I)
聚乙二醇干扰素: 对 HBeAg (+) 患者至少治疗6个月 (II) 而对 HBeAg (-) 患者至少治疗 12个月(I) 胸腺肽 a1: 6 个月(I)
* 治疗后观察6-12个月
+ -
>20,000 >20,000 2,00020,000 <2000
>2× >2× 1- >2× <ULN
AASLD肝硬化患者治疗指南
HBeAg 代偿性 +/HBV DNA(IU/mL) >2000 <2000 检测不到 失代偿性 +/+/可以检测到 检测不到 建议 治疗 如ALT升高治 疗 监测 治疗并做肝移 植评估 做肝移植评估
3年后有91/162病人e抗原消失（占56%）中，同时伴有s抗 原消失占9%（其中包括血清转换）
K.Wursthorn，et.al,KINETICS of HBsAg decline in HBeAg+, Copenhagen EASL,2009
HBeAg阳性患者能用 核苷（酸）类似物进行有限治疗
HBeAg 血清学转换: 治疗的目标 是核苷（酸）类似物进行有限
研究表明，核苷（酸）类似物进行治疗时, 在HBV DNA 检测不到的条件下，如果获得HBeAg血清学转换 ，可以在继续治疗24周到48周后停止治疗
HBeAg血清学转换后，应每隔6个月检测H资料有两方面
1.对免疫方面有促进作用（武汉，徐州，重庆） 2.对HBsAg下降消失及s抗原血清转换
Warsthorn在2009年欧洲肝病年会上报到：
162例病例，9例s抗原消失（5.6%），其中有s血清转换5例 有三个模式：（1）快速下降,（>1log10IU/ml)有18名，其中 8例3年后s抗原消失 （2）缓慢下降占47%，其中1例3年后 消失 （3）波动下降占35%
EASL指南建议的治疗终点
理想的治疗终点： (HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) 持续的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清转换,标志炎症完全缓解 ,长期预后改善 满意的治疗终点： (HBeAg阳性患者) 持续的HBeAg血清转换, 能改善预后
基本的治疗终点：(HBeAg阳性及HBeAg阴性患者) NRTI治疗维持的HBV DNA 检测不到 或IFN 治疗后持 续的HBV DNA检测不到
治疗终点&何时停止治疗
建议 9
对HBeAg (+) 患者, 当HBeAg 血清转换后，同时相隔
至少6个月的2次HBV DNA检测不到时可停止治疗
(II) 对HBeAg (-) 患者, 如果相隔6个月3次HBV-DNA检测 不到时可考虑停止治疗 (II)
欧洲肝病研究协会（EASL）慢乙肝 指南
哪些患者应该治疗
美国肝病研究协会（AASLD）慢乙肝指 南
海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心
优化慢乙肝治疗策略的展望
• 用更好的治疗手段以获得停药后疾病持续缓解, –乙肝病毒e抗原(HBeAg)血清转换 –乙肝病毒(HBV)DNA检测不到 –乙肝病毒表面抗原(HBsAg)血清转换 缩短治疗时间，减少不良反应 降低核苷类似物耐药风险
EASL Guideline 2009
EASL指南建议治疗疗程
聚乙二醇干扰素: HBeAg阳性和阴性患者均为48周
核苷（酸）类似物治疗在获得e抗原血清学转换后，应再延 长治疗6到12个月（优先考虑） HBeAg(-)患者、没有获得e抗原血清学转换HBeAg(+)患者、
肝硬化患者( 包括已出现e抗原血清转换的肝硬化患者) 应接受
NAs 恩替卡韦或替诺福韦 或替比夫定
在12周时 ↓HBV DNA<1log
如果在24w或48w HBV DNA仍然+换NAs
治疗终点
• 1.HBsAg血清转换 • 2.HBeAg血清转换 • 3.NAs：HBV DNA检测不到， 预防耐药 • 4.IFN: HBV DNA<10 000copies/mL
何时开始治疗？
• 延迟治疗的患者
－免疫耐受期的年轻患者 －无活动携带状态患者
• 需要治疗患者
－处于免疫耐受状态且年龄＞40岁 －HBV DNA及ALT波动的患者 －有HCC家族史患者
• 需要立刻治疗的患者
－急性肝衰竭 －失代偿性肝硬化 －慢性肝炎急性进展期 －代偿性肝硬化且HBV DNA ＞2000IU/ml －肝硬化前期，生化学/组织学提示有炎症活动或者纤维化，并持续高HBV DNA
• HBeAg+ 和 HBeAg-患者治疗 指征相同 • 治疗指征依赖于
–HBV DNA –ALT –肝组织活检
特殊人群
• 免疫耐受患者
–无需治疗
• 轻度慢乙肝患者
–无需治疗
• 代偿性肝硬化患者且HBV DNA检测不到
–治疗
• 失代偿性肝硬化患者
–迫切需要治疗
如何治疗
HBeAg＋或HBeAg－
PEG IFN HBV DNA<7log ALT<3U
何时开始治疗
利 益
-确切疗效 -长期持续应答
风险
不良反应 药物耐药
患者年龄及费用选择
如果不治疗可能出现的严重后果 如果治疗可能出现的长期获益
AASLD慢乙肝患者治疗指南
HBeAg + HBV DNA (IU/mL) >20,000 ALT (×ULN) < 2× 建议 观察 如果年龄>40岁，ALT持续高于正常- 2× ULN，或有HCC家族史考虑肝活检；如 果有中/重度炎症活动/纤维化应考虑治疗 观察3-6月，如无自发HBeAg血清转换需 要治疗；如果出现黄疸或失代偿立即治疗 治疗 考虑肝活检；如果有中/重度炎症活动/纤 维化应考虑治疗 观察
选择何种药物治疗？
治疗 用药途径 抗病毒活性 HBsAg转阴 耐药突变 不良反应 费用/年（美元） 干扰素 非口服 中等， 有免疫作用 1年后1-3% 无 常见 18000 核苷酸类似物 口服 强抗病毒活性： ETV>LdT>TDF>LAM>ADV 少见，1年后0-1% 1年后0-25%： LAM>LdT>TDF/ETV 少见， ADV-肾毒性：5年后3% ～2500-9000
HBeAg血清转换
亚太肝病研究协会（APASL）慢乙肝 指南
建议的证据等级
I级 II级 III级 IV级
至少1个设计良好的随机对照试验 设计良好的队列或病例对照研究 病例系列，病例报告或有缺陷的临床试验 受敬重的权威人士根据临床经验，描述性 研究或专家委员会报告给出的意见
那些患者应该治疗&何时开始
何种药物开始治疗
建议 5
患者可用a干扰素, 聚乙二醇干扰素, 恩替卡韦, 阿 德福韦酯, 替比夫定或拉米夫定治疗 (I) 胸腺肽a 也可应用 (I). 对于可能出现或已有肝功能失代 偿的患者推荐用拉米夫定(II). 恩替卡韦及替比夫 定在这种情况下同样可以用 (III)
*考虑疗程, 成本, 起效速度 及不良反应
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Chronic Hepatitis B. In Press
总结（1） • 替比夫定对慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗效是满意的 HBeAg（＋）患者24周有45%HBVDNA检测不到 2年有88％HBVDNA检测不到 e抗原血清转换可达29% 3年e抗原消失可达56% • HBV复制中间体cccDNA，核苷（酸）类耗尽此复制 中间体需14.5年，有难度 • 现有资料证明替比夫定对HBsAg下降，消失，s抗原 血清转换有作用，因而有希望
何时停止治疗？
• Pegylated干扰素
－有限疗程：12月（HBeAg ）
＋
＆ HBeAg
－
• 核苷（酸）类似物
－ HBeAg＋
≥6月巩固治疗 － HBeAg－ 治疗终点不清，HBsAg转 阴后 －代偿性肝硬化 终身； HBsAg转阴后 ， HBeAg血清转换后 巩固治疗 －失代偿性肝硬化 终身
• 采用标准方法定量检测病毒抗原 • 更个体化的治疗乙肝 • 研究出更合理，更有效的联合治疗方案
各指南的热门话题
–AASLD, APASL 及EASL指南热点话题
哪些患者需要治疗? 选择何种药物治疗? 何时能够停止治疗?
哪些患者应该治疗
哪些患者应该治疗，这并不是主要问题，重要的是何时开始治疗： 立刻治疗还是继续监测？ 等到有治疗指征时治疗？ 所有HBV携带者都是潜在需要治疗的患者 现在不需要治疗的患者将来还是有可能需要治疗 -HBV复制状态改变、肝脏炎症活动程度的改变 -可以提供更多、更好的治疗方案
建议 4 ALT>2x ULN且HBV-DNA >2.0x104 IU/ml (1x105拷贝 /ml)HBeAg (+)患者 或 > 2x103 IU/ml (1x104拷贝/ml的HBeAg (–)患者应考虑 治疗 (I) • 患者 ALT 进行性升高或ALT>5x ULN可能是病情进展并 恶化，随后: • 重型肝炎 或 肝功能失代偿: 尽可能早开始治疗 (II) • 自发 HBeAg 血清转换/清除: 观察3-6 月 (II)
治疗终点&何时停止治疗
建议 8
a干扰素: 对 HBeAg (+) 患者治疗 4-6个月而对 HBeAg (-) 患者至少治疗1年 (I)
聚乙二醇干扰素: 对 HBeAg (+) 患者至少治疗6个月 (II) 而对 HBeAg (-) 患者至少治疗 12个月(I) 胸腺肽 a1: 6 个月(I)
* 治疗后观察6-12个月
+ -
>20,000 >20,000 2,00020,000 <2000
>2× >2× 1- >2× <ULN
AASLD肝硬化患者治疗指南
HBeAg 代偿性 +/HBV DNA(IU/mL) >2000 <2000 检测不到 失代偿性 +/+/可以检测到 检测不到 建议 治疗 如ALT升高治 疗 监测 治疗并做肝移 植评估 做肝移植评估
3年后有91/162病人e抗原消失（占56%）中，同时伴有s抗 原消失占9%（其中包括血清转换）
K.Wursthorn，et.al,KINETICS of HBsAg decline in HBeAg+, Copenhagen EASL,2009