药剂学：第十八章 微粒分散系的制备技术-(1)
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药剂学：第十八章 微粒分散系的制备技术
两亲性共聚物。合成时可控制亲水段和疏水段的长度和摩尔比， 制得不同分子量和不同亲水-疏水平衡的共聚物。要制得稳定的 聚合物胶束，PEG分子量一般要求在1000～15000之间，疏水 段与此相当或稍小。
2020/11/15
纳米乳
9
二、常用载体材料
（二）纳米乳和亚微乳的制备材料
乳化剂
助乳化剂
2020/11/15
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纳米乳
30
三、纳米乳的形成与制备
普通乳与纳米乳的不同点 一般情况，制备W/O型纳米乳，要求乳化剂的HLB值为3～6，
制备O/W型乳化剂时HLB值为8～18。
考虑到胶束和纳米乳的关系，普通乳化剂与纳米乳完全不同。
HLB值较小的乳化剂疏水链较长（更亲油），一般用于制备 W/O型普通乳，但它在水中可形成胶束，油相易进入其疏水 核芯，形成稳定的O/W型纳米乳。
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纳米乳
12
助乳化剂
可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴／助乳化
剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂 ／常用有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油等
2020/11/15
纳米乳
13
三、聚合物胶束的形成机理与制备
（一）聚合物胶束形成机理
表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度称为临界胶束
浓度（CMC）。以两亲性嵌段聚合物为材料制得的聚合物胶 束形成的机理与此相似，但由于其溶解度小，故CMC很低， 且其疏水核芯更稳定，故聚合物胶束可经稀释而不易解聚合。
2020/11/15
纳米乳
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
低分子表面活性剂对难溶药物增溶效果较好，但其CMC值
较高，经稀释后胶束不稳定（如在静注后受血容量影响会解 缔合），故不能用作药物载体。
2020/11/15
纳米乳
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二、常用载体材料
（二）纳米乳和亚微乳的制备材料
乳化剂
助乳化剂
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纳米乳
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三、纳米乳的形成与制备
普通乳与纳米乳的不同点 一般情况，制备W/O型纳米乳，要求乳化剂的HLB值为3～6，
制备O/W型乳化剂时HLB值为8～18。
考虑到胶束和纳米乳的关系，普通乳化剂与纳米乳完全不同。
HLB值较小的乳化剂疏水链较长（更亲油），一般用于制备 W/O型普通乳，但它在水中可形成胶束，油相易进入其疏水 核芯，形成稳定的O/W型纳米乳。
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纳米乳
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助乳化剂
可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴／助乳化
剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂 ／常用有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油等
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纳米乳
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
（一）聚合物胶束形成机理
表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度称为临界胶束
浓度（CMC）。以两亲性嵌段聚合物为材料制得的聚合物胶 束形成的机理与此相似，但由于其溶解度小，故CMC很低， 且其疏水核芯更稳定，故聚合物胶束可经稀释而不易解聚合。
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纳米乳
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三、聚合物胶束的形成机理与制备
低分子表面活性剂对难溶药物增溶效果较好，但其CMC值
较高，经稀释后胶束不稳定（如在静注后受血容量影响会解 缔合），故不能用作药物载体。
药剂学：第十八章 微粒分散系的制备技术-(1)
a Beagle dog model predicts improved bioavailability and diminished food effect on absorption in humans.”, Int. J. Pharm, Vol.
285 Number 1-2, 2004 (135-146).
17
聚合物胶束的形成机理
类似于表面活性剂胶束形成机理。但其溶解度小，故临界 聚集浓度值较低，且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可 以经稀释而不易解聚合。 CAC: 聚合物分子缔合形成聚合物胶束的最低浓度称为临 界缔合浓度（Critical aggregation concentration，CAC）。
Anห้องสมุดไป่ตู้i emetic
Nanocrystal® élan
Hypercholesterolemia Nanocrystal® élan
Anti anorexic
Nanocrystal® élan
IDD-P® Hypercholesterolemia Skyepharma
TNF-α inhibitor
own
CAC point
18
聚合物胶束的形态
19
聚合物胶束载药方法
物理方法 化学结合法 静电作用
Polymeric micelles
Free drug
Soluble block
Insoluble block
Amphiphilic Copolymer
20
聚合物胶束载药方法--物理方法
1
3
2
直接溶解法
非离子型乳化剂用于口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性 溶血作用的顺序： Brij > Myrij > Tween
《药剂学》教学大纲
《药剂学》教学大纲Pharmaceutics课程编码：27A20407 学分：5.5 课程类别：专业必修课计划学时：112 其中讲课：64 实验或实践：48适用专业：药学、制药工程推荐教材：崔福德，《药剂学（7版）》，人民卫生出版社，2011年参考书目：1.王东凯，《药剂学学习指导与习题集》，人民卫生出版社，2011。
2.平其能，《现代药剂学》，中国医药科技出版社，2001年。
3.周建平，《工业药剂学》，人民卫生出版社，2014年。
4.刘燕，Martin 物理药剂学与药学，人民卫生出版社，2012年。
课程的教学目的与任务药剂学课程是药学、制药工程专业的核心课程，在药学专业人才培养计划中占据重要地位。
本课程重点培养学生掌握现代药剂学的基础理论知识和基本技能。
通过对本课程学习，不仅使学生掌握剂型与制剂设计、制备及质量控制等方面的基本理论知识和技能，而且培养学生严谨求实的科学作风，掌握知识运用知识的能力及创新意识，为从事药剂学工作，合理安全用药，以及研究探索药物新剂型和新制剂，更好地为医药卫生事业服务夯实基础，培养学生成为合格的药学专业人才。
课程的基本要求1、掌握药剂学的基础理论与基本知识。
掌握各种剂型的定义、特点和质量要求，掌握主要剂型设计基本理论、制剂处方、制备工艺、质量评价。
2、掌握常用药物剂型及制剂的处方设计与制备技能，熟悉主要药物剂型及其制剂的质量评价方法。
3、结合剂型熟悉重要辅料的性能、特点、用途和常用量，以及对制剂质量的影响；4、熟悉制剂中药物释放规律和影响因素；熟悉制剂稳定性考察的基本方法和结果处理；5、了解新型给药系统的主要类型、特点和一般制备方法。
各章节授课内容、教学方法及学时分配建议（含课内实验）第一章绪论建议学时：2[教学目的与要求] 掌握药剂学常用术语及含义、药典和药品标准在药剂中的重要作用，GMP与GLP在生产研究中的意义。
熟悉药剂学分支学科和剂型的分类方法。
了解药剂学的重要性、任务及发展概况；剂型的重要性；处方的概念与种类。
【药剂学】第十八章 微粒分散系统的制备技术-(3)
举例:那法瑞林/PLGA纳米球
120mg PLGA、3mg NA混悬于1.5ml水中，加混合溶剂（15ml丙酮、 0.5ml二氯甲烷），倒入抽气减压、中等速度搅拌的50ml PVA水溶液 （20g/L）中，形成O/W型乳状液，丙酮迅速扩散进入水相，使水相 及有机相间的界面张力明显降低；同时，界面的骚动增大了界面积 ，使有机相乳滴粒径进一步减小，形成纳米球大小的乳滴。丙酮进 一步扩散入水相中，而水扩散入乳滴内，使聚合物沉淀。
引发剂
单体
PACA
9
（三）液中干燥法
液中干燥法：从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制 备亚微粒的方法。
粒径取决于形成乳滴的粒径。
PLGA/drug/DCM
10
（四）自乳化法
基本原理：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于 界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴。 接着再固化、分离，即得纳米球或亚微球。
• 制备方法: （熔融分散，冷却固化）
• 熔融 匀化法(熔融后，70℃以上高压均质)
• 冷却 匀化法(对热不稳定的药物)
13
固体脂质纳米球的特点
• 物理稳定性高 • 药物泄漏少 • 缓释性好 • 毒性低 • 易于大规模生产
14
磁性纳米粒与亚微粒的制备
• 先制备磁流体 • 再制备含药磁性纳米粒或
亚微粒
External Magnetic fields Tissue
例：放线菌素D磁性亚微球
(1)先制备磁流体，
(2)在磁流体中加入药物与氰基 丙烯酸异丁酯单体，超声3h，通 过磁场分离得磁性亚微球，粒径 约220nm.
小鼠体内试验表明，肾旁加磁 场时肾浓度提高3倍，肝浓度降 至1/3。
15
纳米粒与亚微粒的修饰
120mg PLGA、3mg NA混悬于1.5ml水中，加混合溶剂（15ml丙酮、 0.5ml二氯甲烷），倒入抽气减压、中等速度搅拌的50ml PVA水溶液 （20g/L）中，形成O/W型乳状液，丙酮迅速扩散进入水相，使水相 及有机相间的界面张力明显降低；同时，界面的骚动增大了界面积 ，使有机相乳滴粒径进一步减小，形成纳米球大小的乳滴。丙酮进 一步扩散入水相中，而水扩散入乳滴内，使聚合物沉淀。
引发剂
单体
PACA
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（三）液中干燥法
液中干燥法：从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制 备亚微粒的方法。
粒径取决于形成乳滴的粒径。
PLGA/drug/DCM
10
（四）自乳化法
基本原理：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于 界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴。 接着再固化、分离，即得纳米球或亚微球。
• 制备方法: （熔融分散，冷却固化）
• 熔融 匀化法(熔融后，70℃以上高压均质)
• 冷却 匀化法(对热不稳定的药物)
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固体脂质纳米球的特点
• 物理稳定性高 • 药物泄漏少 • 缓释性好 • 毒性低 • 易于大规模生产
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磁性纳米粒与亚微粒的制备
• 先制备磁流体 • 再制备含药磁性纳米粒或
亚微粒
External Magnetic fields Tissue
例：放线菌素D磁性亚微球
(1)先制备磁流体，
(2)在磁流体中加入药物与氰基 丙烯酸异丁酯单体，超声3h，通 过磁场分离得磁性亚微球，粒径 约220nm.
小鼠体内试验表明，肾旁加磁 场时肾浓度提高3倍，肝浓度降 至1/3。
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纳米粒与亚微粒的修饰
微粒分散体系-精品医学课件
二、微粒大小与体内分布
小于50nm的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛 细血管末梢或通过淋巴传递进入骨髓组织。
静脉注射、腹腔注射0.1～3.0m的微粒分 散体系能很快被单核吞噬细胞系统的巨噬细 胞所吞噬，最终多数药物微粒浓集于巨噬细 胞丰富的肝脏和脾脏等部位，血液中的微粒 逐渐被清除。
二、微粒大小与体内分布
（一）微粒间的Vander Waals吸引能
分子之间的Vander Waals作用，涉及偶极 子的长程相互作用：
①两个永久偶极之间的相互作用； ②永久偶极与诱导偶极间的相互作用； ③诱导偶极之间的色散相互作用。 除了少数的极性分子，色散相互作用在三
类作用中占支配地位。此三种相互作用全 系负值，即表现为吸引，其大小与分子间 距离的六次方成反比。
的 离 子 与 靠 近 定表性面关的系反密离切子。 构 成 了 微 粒的吸附层；同时ζ=由σ于ε扩/r 散作用，反 离子在微在粒相周同的围条呈件现下距，微微粒粒越表小面，越远 则浓度越稀的梯ζ度电分位越布高形。成微粒的扩 散层，吸附层与扩散层所带电荷相反。 微粒的吸附层与相邻的扩散层共同构 成微粒的双电层结构。
（一）微粒间的Vander Waals吸引能
Hamaker假设：微粒间的相互作用等于组成它 们的各分子之间的相互作用的加和。
对于两个彼此平行的平板微粒，得出单位面 积上相互作用能ΦA： ΦA= - A/12πD2
对于同一物质，半径为a的两个球形微粒之间 的相互作用能为： ΦA= - Aa/12H
微粒分散体系
第一节 概述
分散体系(disperse systems)是一种或几种
物质高度分散在某种介质中所形成的体系。
被分散的物质称为分粗分散散相体(系d的is微p粒er给s药e 系p统ha包s括e)混，悬
微粒分散体系
I
I0
24 3V 2 ( n 2 n02 ) 2
n 2n 4
2
2
I
I0
24 3V 4
2
( n2 n02 n2 2n02
)2
0
I—散射光强度；I0_ —入射光强度；n —分散相的折射率； n0 — 分散介质的折射率；—入射光波长；V —单个粒子的 体积；ν —单位体积中粒子数目。
17
五、微粒的电学性质
• 微粒带电原因：电离、吸附、摩擦。
（一）电泳（electro phoresis)
• 定义：微粒分散系中的微粒在电场作用 下，向阴极、阳极做定向的移动。
• 微粒受力：静电力、摩擦力
E / 6r
粒子越小，移动越快
18
（二）微粒的双电层结构
•
微粒表面带同种电荷，通过静电引力，使反离
• 1980年已制得热力学稳定的氢氧化铝 溶胶，说明制备热力学稳定的微粒分散系 是可能的。
23
二、动力学稳定性
• 动力稳定性表现在： 布朗运动 沉降 • 粒子的沉降（上浮）速度符合Stokes方程：
V 2r 2 ( 1 2 ) g 9
防止沉降方法 1. 减少粒度（增加均匀性） 2. 增加粘度 3. 降低密度差 4. 防止晶型转变 5. 控制温度变化
力学、光学、电学性质） • 微粒分散系的物理稳定性（动力学、
热力学）进行较深入的讨论。
1
第一节 概述
• *分散体系：一种或几种物质高度分散在某 种介质中所形成的体系。
• 按分散相粒子大小分类： • 微粒分散体系：1nm~100µm • 微粒给药系统： • 微粒分散体系的特点：多相、热力学不稳定、
(完整版)第18章-第四节：微囊与微球
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
机
改
交
械
变
联
搅
条
固
拌
件
化
相分离
囊心物
囊材丰 囊材缺 富相
乏相 23
※1.单凝聚法(simple coacervation)
只有一种聚合物产生相分离的现象。 在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚 剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的 方法。 凝聚剂：强亲水性电解质（Na2SO4水溶液 等）
强亲水性非电解质（乙醇等）
（一）天然高分子材料
最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。 1.明胶：
胶原在酸或碱的条件
Mav=1.5-2.5万（因聚合度下不温和同断而裂异的产）物，
是一种水溶性蛋白合物。 碱法明胶（B型）的等电点：4.7-5.0 加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。
（一）天然高分子材料
明胶、阿拉伯胶
天然 海藻酸钠
壳聚糖
蛋白类及其他
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
半合成
纤维醋法酯(CAP) 乙基纤维素(EC)
甲基纤维素(MC)
羟丙甲纤维素(HPMC) 聚酰胺 不受pH影响 硅橡胶
非生物降解 一定pH下溶解 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇
合成
可生物降解
聚乳酸(PLA) 聚酯类 羟基乙酸(PGA) 聚碳酸酯乙交酯丙交酯共聚物(PLGA) 聚氨基酸
药剂学思考题
第一章1.,药物剂型：为适应防治的需要而制备的药物应用形式，简称剂型。
药物制剂：是根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应防治的需要而制备的不同给药形式的具体品种，简称制剂，是药剂学所研究的对象。
剂型与制剂的关系与区别：（给药途径与剂型的关系）1. 多数药物由黏膜吸收（皮肤、注射给药除外）；2. 药途径与药物性质决定剂型3. 同一药物可制成多种剂型4.同一种剂型包括许多种制剂2.中国药典与国际有影响力药典及其英文简写美国药典USP 英国药典BP 日本药局方JP 欧洲药典EP 国际药典IP 中国药典ChP3.处方药与非处方药的概念处方药：必须凭执业医师或执业助理医师的处方方可调配，购买并在医生指导下使用的药品。
非处方药：不需凭执业医师或执业助理医师的处方，消费者可以自行判断购买和使用的药品。
4.GMP,GLP与GCP的中文名称GMP：药品生产质量管理规范GLP：药物非临床研究质量管理规范GCP：药物临床试验管理规范5.现代药物制剂的发展有哪四个阶段一．传统片剂，胶囊，注射剂等二．缓释制剂，肠溶制剂等，以控制释放速度为目的的第一代DDS三．控释制剂，利用单克隆抗体，脂质体，微球等药物载体制备的靶向给药制剂为第二代DDS四．由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS第二章1.平衡溶解度的测定方法P21取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下震荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中实际浓度S，并对配制溶液浓度C作图。
2.药物溶出速度的表示方式（Noyees-whitney方程）P25药物的溶出速度：单位时间药物溶解进入溶液主体的量。
Noyees-whitney方程：dC／dt=kSCsdC／dt为溶出速度；k为溶出速度常数；s为溶出质点暴露于介质的表面积；Cs为药溶解度。
此式表明，药物从固体剂型中的溶出速度与K、S、Cs成正比。
.3影响药物溶出速度的因素有哪些和增加溶出速度的方法:1,)固体的粒径和表面积同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大，对同样大小的固体药物，空隙率越高，表面积越大，改善固体粒子的分散度，增加溶出界面2.)温度温度升高，药物容解度增大，有利于扩散，粘度降低，从而加快药物的溶出速度3.)溶出介质的性质使用新鲜的配置并经脱气的溶出介质4.)扩散系数扩散系数越大，溶出速度越大5.)扩散层的厚度厚度越大。
第18章 第四节：微囊与微球
（二）半合成高分子材料
1.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)： 常与明胶配合作复合囊材（CMC-Na︰明 胶= 2︰1）
2.甲基纤维素(MC)： 用 量 为 10-30g/L ， 亦 可 与 明 胶 、 CMCNa、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材
3.乙基纤维素(EC)： 遇强酸易水解，不适宜强酸性药物
使用带相反电荷的两种高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且药物凝聚成 囊的方法。 适合于难溶性药物的微囊化。
39
（1）原理
将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带 正电荷（pH 4-4.5)，阿拉伯胶仍带负电， 由于电荷互相吸引交联成正负离子的络合物， 溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛 固化即得。
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
常用的凝聚剂有各种醇类和电解质。 a.非电解质作凝聚剂：碳链愈长愈易凝聚； b.电解质作凝聚剂：
阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为: 枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴
化物>碘化物 阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。 Na2SO4作凝聚剂，明胶溶液都易凝聚与pH无关。
②成囊的pH
不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pH不同
用乙基纤维素（EC）为囊材制备。 将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液 状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂） 使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较 大，释药较慢。
药物微粒分散系的制备技术分析共36页文档
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71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
药物微粒分散系的制备技术分析
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
药剂学：第十八章 微粒分散系统的制备技术
1、乳化剂 ❖天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄耆胶、明胶
等，易形成高分子膜，增加乳滴稳定性 ❖合成非离子型乳化剂：Span，Tween，
Myri，Poloxamer等
➢乳化剂的选择：HLB值与药物接近。
非离子乳化剂溶血作用的顺序为：聚氧乙 烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚 山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺 序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯60＞聚山 梨酯40＞聚山梨酯80.
结晶度 ❖高的结晶度使PGA很难溶解于常用的有机
溶剂中（可操作性不好），因而其应用受 到了很大的限制。
丙交酯-乙交酯共聚物
❖PLGA：共聚物，结晶度低于各自的均聚物 ❖降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可
以有效的调节共聚物的降解速度（1星期－ 12月）。
微囊的制备方法
❖物理化学法 ❖物理机械法 ❖化学法
聚合物胶束的载体材料
❖线形两亲性嵌段共聚物： 二嵌段（AB）、 三嵌段（ABA）
❖构成嵌断共聚物亲水区的材料主要是聚乙 二醇(PEG)或聚氧乙烯(PEO)或PVP等
❖构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯 乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷 脂等。
聚合物胶束包载药物机理与制备
❖疏水核芯：疏水性药物 ❖亲水壳：亲水性药物 ❖交界处载两亲性药物 ❖胶束的疏水段中含有羧
生物降解材料概述
❖ 生物降解材料在植入人体并经过一段时间后，能 逐渐被分解或破坏，产生的降解产物是生物体内 自身存在的小分子（二氧化碳、水、乳酸）
❖ 生物降解材料比非降解材料具有更好的生物相容 性和生物安全性。
❖体内降解机制
物理因素主要是外应力（比如肢体的运动） 化学因素主要有水解、氧化及酸碱作用 生化因素主要是酶和微生物作用
❖阿拉伯胶
等，易形成高分子膜，增加乳滴稳定性 ❖合成非离子型乳化剂：Span，Tween，
Myri，Poloxamer等
➢乳化剂的选择：HLB值与药物接近。
非离子乳化剂溶血作用的顺序为：聚氧乙 烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚 山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺 序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯60＞聚山 梨酯40＞聚山梨酯80.
结晶度 ❖高的结晶度使PGA很难溶解于常用的有机
溶剂中（可操作性不好），因而其应用受 到了很大的限制。
丙交酯-乙交酯共聚物
❖PLGA：共聚物，结晶度低于各自的均聚物 ❖降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可
以有效的调节共聚物的降解速度（1星期－ 12月）。
微囊的制备方法
❖物理化学法 ❖物理机械法 ❖化学法
聚合物胶束的载体材料
❖线形两亲性嵌段共聚物： 二嵌段（AB）、 三嵌段（ABA）
❖构成嵌断共聚物亲水区的材料主要是聚乙 二醇(PEG)或聚氧乙烯(PEO)或PVP等
❖构成疏水区的材料主要是聚氧丙烯、聚苯 乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短链磷 脂等。
聚合物胶束包载药物机理与制备
❖疏水核芯：疏水性药物 ❖亲水壳：亲水性药物 ❖交界处载两亲性药物 ❖胶束的疏水段中含有羧
生物降解材料概述
❖ 生物降解材料在植入人体并经过一段时间后，能 逐渐被分解或破坏，产生的降解产物是生物体内 自身存在的小分子（二氧化碳、水、乳酸）
❖ 生物降解材料比非降解材料具有更好的生物相容 性和生物安全性。
❖体内降解机制
物理因素主要是外应力（比如肢体的运动） 化学因素主要有水解、氧化及酸碱作用 生化因素主要是酶和微生物作用
❖阿拉伯胶
《中药药剂学》课件——第十八章 气雾剂
（2）不能直接溶于抛射剂的药物，要通过潜溶剂，
再与抛射剂相混合。
将上述药物直接分装在洗净的瓶中或先用潜溶剂溶
解后分装在洗净的瓶中。
2.2混悬型气雾剂 将不溶于抛射剂的药物粉碎成
细粉，直接分装于干净的容器中。
2.3乳浊型气雾剂 将药物先制成乳剂，再分装于
干净的容器中。
中药药剂学
3、充填抛射剂
第十八章 气雾剂
Байду номын сангаас
中药药剂学
4、吸收途径与吸收机制
第十八章 气雾剂
体表与黏膜用气雾剂（外用气雾剂）主要靠皮肤
和黏膜吸收。而吸入性气雾剂主要靠肺泡吸收。正常
成年人的肺泡总数为3～4亿个，总面积约200m2，肺泡
表面与毛细血管间的距离仅0.5～1μm，和肺泡接触的
毛细血管总面积估计达100m2，因此，肺泡对药物有很
好的吸收。
第一节 概述
1、概念 将药物与抛射剂同封于耐压容器中，使 用时借抛射剂的压力将内容物喷出的制剂。喷出物可 以是雾状、糊状或泡沫状。
中药药剂学
第十八章 气雾剂
2、分类 2.1按分散系统分 （1）二相气雾剂 气+液（“气”为抛射剂的蒸气；“液”为药物溶 解于抛射剂液体中所形成的溶液。）——溶液型气雾剂 (单层气雾剂)
收(3～10μm的雾化粒子多沉积于支气管，2μm以下者 方能到达肺泡。一般气雾剂药物粒径控制在1.5～ 5μm。) ，但并非越小越好，粒径过小进入肺泡后又可 随呼气排出体外。
中药药剂学
第二节 气雾剂的组成
第十八章 气雾剂
气雾剂由药物与附加剂、抛射剂、耐压容器和阀门
系统四部分组成。
1、耐压容器
（1）金属容器 以铝和马口铁为主。常用于大包装
微粒分散系的制备技术
微粒分散系的制备技术
聚合物胶束 定义：由两亲性嵌段共聚物在水中自组装 形成的一种热力学稳定的胶体溶液。
Biblioteka 特点：共聚物的疏水段受水分子的排挤， 自动缔合聚集形成胶束的疏水核芯，而共 聚物的亲水段则形成胶束的亲水外层使胶 束在水中稳定。 作用：除用于药物增溶以外，聚合物胶束 作为给药系统，可提高药物稳定性，延缓 释放，提高药效，降低毒性和靶向性。
在水相中加入两亲性的聚合物后，聚合物分子分 布在水的表面，疏水嵌段向外、亲水性嵌段向内。 当两亲性的聚合物分子在水表面的浓度达到饱和 后，如果继续向水相中添加聚合物分子，其分子 就会转入溶液内部，其疏水嵌段聚集，形成亲水 嵌段向外、疏水嵌段向内的聚合物分子缔合体， 即聚合物胶束。
聚合物胶束的形态
聚合物胶束的载药方法和释药机制
（一）聚合物胶束的载药方法。 1） 物理方法。 ①直接溶解法 ②透析法 ③乳化─溶剂挥发法 ④自组装溶剂挥发法
2）化学结合法。
3）静电作用。
（二）聚合物胶束的释药机制。
影响聚合物胶束性能的因素
1）聚合物材料的种类及组成。
2）温度。 3）外加电解质。
聚合物胶束的质量评价。
聚合物胶束作为药物载体的应用。
3）聚电解质胶束
将嵌段聚合物电解质与带相反电荷的另一 个聚电解质聚合物混合时，就会形成以聚 电解质复合物为核，以溶解的不带电荷的 嵌段为壳的水溶性胶束。
4）共价键胶束
基于大分子间氢键作用，促使多组分高分 子在某种选择性溶剂中自组装形成的胶束。
聚合物胶束的形成原理
机制与表面活性剂形成胶束的机制相识。
载体材料
载体材料：两亲性共聚物。
亲水部分
聚合物胶束 定义：由两亲性嵌段共聚物在水中自组装 形成的一种热力学稳定的胶体溶液。
Biblioteka 特点：共聚物的疏水段受水分子的排挤， 自动缔合聚集形成胶束的疏水核芯，而共 聚物的亲水段则形成胶束的亲水外层使胶 束在水中稳定。 作用：除用于药物增溶以外，聚合物胶束 作为给药系统，可提高药物稳定性，延缓 释放，提高药效，降低毒性和靶向性。
在水相中加入两亲性的聚合物后，聚合物分子分 布在水的表面，疏水嵌段向外、亲水性嵌段向内。 当两亲性的聚合物分子在水表面的浓度达到饱和 后，如果继续向水相中添加聚合物分子，其分子 就会转入溶液内部，其疏水嵌段聚集，形成亲水 嵌段向外、疏水嵌段向内的聚合物分子缔合体， 即聚合物胶束。
聚合物胶束的形态
聚合物胶束的载药方法和释药机制
（一）聚合物胶束的载药方法。 1） 物理方法。 ①直接溶解法 ②透析法 ③乳化─溶剂挥发法 ④自组装溶剂挥发法
2）化学结合法。
3）静电作用。
（二）聚合物胶束的释药机制。
影响聚合物胶束性能的因素
1）聚合物材料的种类及组成。
2）温度。 3）外加电解质。
聚合物胶束的质量评价。
聚合物胶束作为药物载体的应用。
3）聚电解质胶束
将嵌段聚合物电解质与带相反电荷的另一 个聚电解质聚合物混合时，就会形成以聚 电解质复合物为核，以溶解的不带电荷的 嵌段为壳的水溶性胶束。
4）共价键胶束
基于大分子间氢键作用，促使多组分高分 子在某种选择性溶剂中自组装形成的胶束。
聚合物胶束的形成原理
机制与表面活性剂形成胶束的机制相识。
载体材料
载体材料：两亲性共聚物。
亲水部分
药剂学：微粒分散系的制备技术素材
〔二〕助乳化剂
助乳化剂的作用： 1.使乳化剂具有超低外表张力，有利于
纳米乳的形成和热力学稳定。 2.改变油水界面的曲率 3.增加界面膜的流动性，降低膜的刚性，
有利于纳米乳的形成。
助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的 非离子外表活性剂。常用的有正丁醇、 乙二醇、丙二醇、甘油、低分子聚乙二 醇、聚甘油酯等。
14
〔二〕胶束释药机制 1. 扩散； 2. 胶束解离； 3. 化学键断裂。
15
七、聚合物胶束的影响因素
1. 聚合物材料的种类及组成 2. 温度 3.外加电解质
八、聚合物胶束的质量评定
1. 形态和粒径及分布 形态表征：电镜(TEM, SEM), 原子力显微
镜。 粒径分布：激光散射粒度分析仪。 2. CAC的测定 CAC的测定多用荧光探针法，芘。 3. 载药量与包封率测定：参考药典 4. 有机溶剂的限度
〔四〕眼用制剂
纳米乳的中性PH、低折射系数、低粘度 等适宜眼内环境，有很好的生物相容 性。
〔五〕自乳化系统
自乳化药物传递系统〔selfemulsifying drug delivery systems,SEDDs)自身包含一种乳化液， 在胃肠道内与体液相材料可以构成各种二嵌断〔AB〕或三嵌
断〔BAB〕两亲性共聚物。
三、聚合物胶束的分类
1.嵌段聚合物胶束：两亲性嵌段聚合物在 水性环境里自组装形成的聚合物胶束。
2.接枝聚合物胶束：通常由疏水骨架链和 亲水支链构成的两亲性接枝聚合物胶束。
三、聚合物胶束的分类
3.聚电解质胶束：将嵌段聚电解质与带相反电荷 的另一聚电解质混合时，形成以聚电解质复合 物为核，以溶化的不带电荷的嵌段为壳的水溶 性胶束。
第十八章 药物微粒分散系的制备技术(1)
人卫版药剂学第七版 微粒分散系的制备技术
1. 粒径小、分散度大，有助于提高药物的溶解速度、溶解度， 提高难溶性药物的生物利用度。 （高度分散性）
2. 改善药物在体内外的稳定性。 （包藏作用）
3. 根据微球的载体性质，使微粒具明显缓释作用，延长药物 在体内的作用时间，降低毒副作用。（包藏作用） 4. 不同大小的微粒在体内分布的选择性。（生物学效应）
聚合物胶束的释药机制 • 扩散
• 聚合物胶束解离药物随之渗出
• 化学键断裂而释放
影响聚合物胶束性能的因素 • 聚合物的临界聚合浓度（CAC）与胶束的稳 定性密切相关。 CAC值越小，聚合物胶束抗 稀释能力越强越不易解缔合。 1、聚合物材料的种类及组成（烃基碳链↑ 亲 水链↓ 支链↓ 单体分子量↑ CAC↓） 2、温度（温度↑ CAC↑） 3、外加电解质（CAC↓）
聚合物胶束的载体材料
聚合物胶束的分类
• 嵌段聚合物胶束
• 接枝聚合物胶束
• 聚电解质胶束
• 非共价键胶束
聚合物胶束的形成原理
• 与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似，但 是由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小，且 其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀释而 不易解聚合。 • 因而可以用作药物载体。 • 临界聚集浓度（CAC,critical aggregation concentration）
微粒大小与体内分布
<50 nm 微粒能穿透肝脏内皮，通过毛细血管末
梢或通过淋巴转运至脾和骨髓,也可达肿瘤组织。 静脉、腹腔注射0.1~3.0μm的微粒，很快被单核 巨噬细胞吞噬，最终到达肝脏和脾脏等部位，血
液中的微粒逐渐被清除。
巨噬细胞
> 7μm
微粒，静注后可被 治疗肺癌的卡铂微球
肺部毛细血管机械滤取。
2. 改善药物在体内外的稳定性。 （包藏作用）
3. 根据微球的载体性质，使微粒具明显缓释作用，延长药物 在体内的作用时间，降低毒副作用。（包藏作用） 4. 不同大小的微粒在体内分布的选择性。（生物学效应）
聚合物胶束的释药机制 • 扩散
• 聚合物胶束解离药物随之渗出
• 化学键断裂而释放
影响聚合物胶束性能的因素 • 聚合物的临界聚合浓度（CAC）与胶束的稳 定性密切相关。 CAC值越小，聚合物胶束抗 稀释能力越强越不易解缔合。 1、聚合物材料的种类及组成（烃基碳链↑ 亲 水链↓ 支链↓ 单体分子量↑ CAC↓） 2、温度（温度↑ CAC↑） 3、外加电解质（CAC↓）
聚合物胶束的载体材料
聚合物胶束的分类
• 嵌段聚合物胶束
• 接枝聚合物胶束
• 聚电解质胶束
• 非共价键胶束
聚合物胶束的形成原理
• 与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似，但 是由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小，且 其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀释而 不易解聚合。 • 因而可以用作药物载体。 • 临界聚集浓度（CAC,critical aggregation concentration）
微粒大小与体内分布
<50 nm 微粒能穿透肝脏内皮，通过毛细血管末
梢或通过淋巴转运至脾和骨髓,也可达肿瘤组织。 静脉、腹腔注射0.1~3.0μm的微粒，很快被单核 巨噬细胞吞噬，最终到达肝脏和脾脏等部位，血
液中的微粒逐渐被清除。
巨噬细胞
> 7μm
微粒，静注后可被 治疗肺癌的卡铂微球
肺部毛细血管机械滤取。
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Anti emetic
Nanocrystal® élan
Hypercholesterolemia Nanocrystal® élan
Anti anorexic
Nanocrystal® élan
IDD-P® Hypercholesterolemia Skyepharma
TNF-α inhibitor
own
4
微粒药物载体的类型—按粒径大小分类
（CP2015版）
粒径10nm～100nm ：纳米粒（纳米球、纳米囊、微 乳、小单室脂质体） 粒径100nm～1μm ：亚微粒（亚微球、亚微囊、亚 微乳、大单室脂质体） 粒径1μm ～250μm ：微粒（微球、微囊、多室脂质 体（1 ～5μm））
5
微粒分散系作为给药系统的特点：
Anti inflammatory Anti cancer
unknown Nanocrystal® élan
Anti bacterial
own
Wyeth
marketed
Merck
marketed
Abbott
Par Pharmaceutical Companies
Sciele Pharma Inc.
Cytokine Pharmasciences
Rapamycin （雷帕霉素） Aprepitant（阿瑞匹坦） Fenofibrate（非诺贝特） Megestrol（甲地孕酮）
Fenofibrate Guanylhydrazone Paclitaxel Thymectacin Silver
Immunesuppressive Nanocrystal® élan
9
目前已批准或上市的基于纳米晶技术的产品
Tradename
Drug
Indication
Applied technology Company
Status
Rapamune® Emend® Tricor® Megace ES®
Triglide® Semapimod® Paxceed® Theralux® Nucryst®
第十八章 微粒分散系的制备技术
1
内容提要
微粒分散系的特点为小粒径，大比表面积。高 度分散有助于提高难溶性药物的溶解度及溶出 速率，从而提高其生物利用度；小粒径可改变 药物的体内分布，达到靶向递送药物的作用。
2
内容要求（1～3节）
掌握聚合物胶束概念和形成原理； 掌握纳米乳及亚微乳概念和特性； 熟悉聚合物胶束的质量评价； 熟悉纳米乳及亚微乳的处方设计； 熟悉纳米乳、亚纳米乳质量评价。
12
第二节 聚合物胶束
聚合物胶束(polymeric micelles)：是由两亲性嵌段共
聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。
13
常用聚合物胶束载体材料：两亲性嵌段共聚物
AB型 ABA型
亲水段材料常用：聚乙二醇(PEG) 疏水段材料常用：聚羟基酸酯、聚氨基酸。 注意控制亲、疏水链段的长度和摩尔比。
粒径小、大比表面积； 提高药物溶解度和溶出速度； 提高难溶性药物的口服生物利用度； 提高药物稳定性； 具有靶向作用； 可延长体内作用时间，降低毒副作用。
6
微粒分散系口服给药的应用 --巨大的比表面积
约40%活性物质( active pharmaceutical ingredient, API) 是水难溶性的，导 致口服生物利用度低。
生物药剂学分类系统中的 II药物 (BCS Class 2)：低 溶解性，高透膜性，可通 过减小粒径，改善口服吸 收。
7
药物纳米晶技术
--减小粒径，增大比表面积
perform 24 times… x½
x½
x½
2.0 cm3 of material - single cube with side length of ca. 1.25 cm - divided 24 times will produce enough 1 nm-sized cubes to completely cover a rugby field in a single layer
a Beagle dog model predicts improved bioavailability and diminished food effect on absorption in humans.”, Int. J. Pharm, Vol.
285 Number 1-2, 2004 (135-146).
Source: Adapted from work of Clayton Teague, National Nanotechnology Initiative ()
Plasma Concentration
粒径对吸收的影响
MK-0869
Wet milled, 0.12 mm Wet milled, 0.5 mm Jet milled, 1.9 mm Micronized 5.5 mm
Noyes-Whitney方程： dC/dt=KS (CS-C)
Time
Redrawn from: Y. Wu et al., “The role of biopharmaceutics in the development of a clinical nanoparticle formulation of MK-0869:
Angiotech
marketed marketed marketed Phase II Phase III
Celmed
Phase II
Nucryst Pharmaceuticals
Phase II
10
细胞水平的药物转运--小尺寸的制剂
纳米粒粒径<<细胞
11
微粒分散系的制备技术
聚合
第一节 概述
分散系：一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体 系。分散相和分散介质
分子分散体系（真溶液）<1nm 分散系 胶体分散体系（胶体、高分子溶液）1 -100 nm
粗分散体系（混悬液、乳浊液）> 100 nm 微粒分散系：由微粒构成的分散体系。（10nm～100μm） 微粒：聚合物胶束、纳米乳与亚微乳、纳米粒与亚微粒、微 囊与微球、脂质体与类脂囊泡