浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路(一)

发布日期20040819

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标题浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）

作者药理毒理组

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正文内容

浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）

药理毒理组

一、概述

任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研

究计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。具体来讲就是进行哪些项目的研

究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的

科学和管理背景如何。

为了回答这个问题，本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全

性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→

总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全

性研究和评价的基本思路。

二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位

创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互

关联、相互推动的特点。国外研究报告显示（1999年），100个进入临床研究的创

新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。

非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安

全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。

新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终

目的来得以实现，具体包括下述三个方面：

首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。其次，在临床研究过程中甚至上市后出现非预期重要的安全性问题且难以判断/预测其风险性等情况下，可能也需要再次进行有关的非临床安全性研究（包括机理研究），如此由临床研究信息来为非临床安全性研究提供的方向和目标，以期减少临床研究和/或临床应用的风险。其三，在临床研究完成后，对受试药的临床有效性和安全性已有一个基本结论，此时非临床安全性评价的某些结果（如致癌性等）可能是确定受试药是否能批准上市（利弊权衡）的重要依据之一。

药物研发过程中的非临床安全性评价的阶段性是由临床研究的阶段性来决定的，这种

安全性研究的阶段性和互动性有利于通过计划和决策实施的高效性来缩短开发所需的时间，通过在较早期阶段（如发现、I期临床阶段）集中研发资源来将更有希望的候选化合物往前推进，从而提高新药研发成功的可能性。国外研究表明，一个侯选化合物进入临床研究后，淘汰率最高的为I期和IIa期，相当于总淘汰率的来75%左右。

这与支持临床研究的非临床安全性评价的阶段性是直接吻合的。

三、非临床安全性评价的一般要求

1、目的

安全性研究的目的是通过毒理学试验对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的临床安全性。可通过不同的毒理学试验，根据受试物给药的剂量/暴露的程度、给药途径、给药周期、出现的毒性反应症状及性质、病理学检查发现的靶器官以及毒性反应、毒性损伤是否可逆等，对毒性反应进行定性和/或定量暴露，推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，从而预测临床用药时可能出现的人体毒性，以制定临床监测指标、防治措施。并综合考虑拟用的适应症、用药人群等特点等进行利弊权

衡，判断是否应进入相应的临床研究。

在申报生产时，结合已有的临床有效性和安全性信息进行综合评价，作为是否批准上市的参考，并提供临床安全用药的信息，尤其是那些从伦理学角度考虑不应或难以通过人体试验中获得而可通过动物研究获得的信息（如遗传毒性、生殖毒性、致癌性），以作为限制用药人群，帮助医生和患者进行利弊权衡的重要依据。

2、主要研究内容和基本要求

（1）主要内容：临床前安全性评价的基本内容包括安全性药理（一般药理）、单次给药毒性（急性毒性）、重复给药毒性（长期毒性）、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、

依赖性、特殊毒性（过敏性、局部刺激性、溶血性）等。

（2）基本要求：

I、明确不同试验的目的和意义：不同于临床安全性研究的是，非临床安全性研究和评价是分别采用多种不同的试验/方法来进行独立的研究，每个研究的目的和意义明显不同，应根据不同的拟用临床研究方案（适应症、用药人群、给药途径、给药疗程、给药方法等）来考虑进行哪些试验，根据受试药特点等来考虑如何进行每个安全性（毒

理）试验。

II、把握药理毒理学研究的整体性：新药非临床安全性研究是新药研发系统中的一个有机整体。不能把某一个毒理研究与其他毒理研究和药理学、药代动力学研究割裂开来，试验设计时应充分考虑其它药理毒理研究的研究结果。例如，为了使一个较长期重复给药的毒理试验得以成功，往往需要参考急性毒性、一般药理和药代动力学研究和短期重复给药试验结果等来对其进行合理设计；在评价方面，毒性研究的结果应该力求与其它药理毒理试验结果互为印证、说明和补充。例如，长毒试验中性器官的相关检查可以一定程度上反映受试物对动物生殖功能的影响。一般药理试验中观察到的不良反应可以与长毒试验和急毒试验的相互印证。目前国内普遍存在研究总体设计和实施的整体差的问题，直接影响了非临床安全性评价的质量。为了解决这个问题，需要研究者，尤其是课题负责人加强对非临床安全性研究整体性的认识，并在具体实施

过程中进行总体把握。

III、强调具体问题具体分析：设计的基本要求是根据受试物的药学特点、适应症、用药人群的特点、各项研究目的和基本要求的不同，选择合理的（模型）动物、给药剂

量、给药期限、观察指标。