奥利司他疗效研究及不良反应
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[34] 曹明成，黄泰康．我国中药饮片质量的影响因素分析和对策[J]．中国 药业，2016，25（6）：7⁃10． （收稿日期：2018⁃04⁃02）
奥利司他疗效研究及不良反应
黄秋菊 综述，李玉兰 审校（柳州市人民医院内分泌科，广西 545006）
【关键词】 减肥药/副作用； 治疗结果； 奥利司他； 综述
DOI：10.3969/j.issn.1009⁃5519.2018.19.025
文献标识码：A
文章编号：1009⁃5519（2018）19⁃3025⁃03
奥利司他是一种新型的减重药物，1999 年获得美 国食品及药品管理局批准在欧美国家上市，2001 年获 得中国国家食品药品监督管理局批准于中国上市，10 余年来，结合饮食及适当锻炼，奥利司他在减重方面起 到十分积极的作用。在使用过程中对其疗效有了很多 新发现，而其一些不良反应也渐渐被人们重视，现将其 疗效及不良反应进行综述，旨在为临床提供使用减重 药物治疗的新思路。 1 作用机制
现代医药卫生 2018 年 10 月第 34 卷第 19 期 J Mod Med Health，October 2018，Vol.34，No.19
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[32] 卢奎．中药饮片质量标准的研究现状及相关思考[J]．临床医药文献 杂志，2017，4（61）：12074．
[33] 梁元安．中药饮片质量标准的研究现状及危害排除探讨[J]．大连民 族大学学报，2015（5）：10⁃11．查无此条
良反应少，具有明显的优势，虽然目前 FAS 抑制剂的抗 肿瘤作用还在体外实验阶段，但进一步深入研究其作 用机制对抗癌研究具有重要意义。 2.2 降糖作用 对肥胖的 2 型糖尿病患者必须在控制 血糖的同时注意对患者体重进行控制[8]。所以，对肥胖 的糖尿病患者需同时进行降糖及减肥治疗，如治疗程 度未控制也会出现不良后果，相关研究表明，低血糖是 近年来糖尿病患者病死率上升的重要原因之一[9]。朱于坚 等[10]指出，在肥胖的 2 型糖尿病患者中奥利司他组（奥 利司他联合二甲双胍）的空腹血糖、餐后 2 小时血糖、 糖化血红蛋白均明显低于对照组（单用二甲双胍组）， 低血糖发生时胰岛素在奥利司他作用下分泌减少，而 胰高血糖素则不受影响，因此，降低了低血糖发生率。 说明奥利司他的使用安全性高。 2.3 降脂及心血管保护作用 ANAGNOSTIS 等[11]指出， 奥利司他在减肥方面有效，对血脂谱具有更有利的影响。 说明奥利司他可用于改善肥胖和超重人群的心血管危险 因 素 。奥 利 司 他 能 抑 制 尼 曼 ⁃ 匹 克 C1 类 似 蛋 白 1 （NPC1L1），从而抑制胆固醇在肠道的吸收。ALQAHTANI 等[12]用奥利司他对大鼠进行肠灌注以了解其对空肠吸收 胆固醇的影响，结果显示，奥利司他组大鼠空肠吸收胆固 醇的量较对照组降低了 2/3。NPC1L1 是肠内介导小肠对 胆固醇吸收的运载体，主要运载植物淄醇和胆固醇，目前 认为，细胞核受体具有主要作用，其作用位点为 NPC1L1 启动因子区域并调控 NPC1L1 的表达，从而干扰肠道吸 收胆固醇，但具体机制尚不详。 2.4 降压作用 美国学者 SAHEBKAR 等[13] 对 8 150 名受试者进行的 27 项随机安慰剂对照临床试验的荟 萃分析结果显示，奥利司他与轻度但显著的血压降低 有关。 2.5 治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 非酒精性脂 肪性肝病是指肝脏影像学或组织学检查证实存在肝脂 肪变性；可排除继发性肝脂肪变性的其他因素，如饮
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现代医药卫生 2018 年 10 月第 34 卷第 19 期 J Mod Med Health，October 2018，Vol.34，No.19
酒、药物、遗传基因异常等造成的过多脂肪（以三酰甘 油形式）在肝脏中沉积[14]。非酒精性脂肪性肝病最严重 的形式是 NASH，可发展为肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌 等[15]。一项旨在明确奥利司他是否能有效治疗 NASH 肥胖患者的研究结果显示，应用奥利司他治疗后患者 糖化血红蛋白水平未见明显波动，胰岛素释放指数和 丙二醛水平则明显改善，说明奥利司他治疗使肝纤维 化和炎症状况得到改善[16]。但目前关于减重药物治疗 NASH 的研究尚少，其疗效并未获得肯定[17]。 2.6 抗寄生虫作用 贾第鞭毛虫病是一种由贾第鞭毛 虫引起的胃肠道疾病。传统治疗药物为甲硝唑，但失败 率高达 20%，HAHN 等[18]对比了体外培养条件下奥利 司他和甲硝唑的作用效果并指出，奥利司他是一种强 效的贾第鞭毛虫菌株生长抑制剂，其可在感染部位维 持足够高的药物浓度以抑制寄生虫的脂肪酶，并能在 常规减重治疗量内杀死十二指肠内寄生虫，因此，奥利 司他可作为治疗寄生虫病的新型药物进行更深一步的 研究[19]。 2.7 与其他药物联用 最近一些文献提到奥利司他与 其他药物联用方面的一些进展，陈军霞等[20]建立了原发 性高血压大鼠模型，分别给予坎地沙坦、奥利司他、坎 地沙坦/奥利司他复方制剂治疗，结果显示，坎地沙坦/ 奥利司他复方制剂能协同性治疗肥胖合并高血压并具 有一定临床意义。吴宝等[21]指出，奥利司他联合瑞舒伐 他汀治疗（观察组）单纯性肥胖高脂血症是安全、有效 的，观察组患者体重、体重指数、腰围降低幅度均明显 高于对照组（单用瑞舒伐他汀治疗），对血脂的改善也 强于对照组，且联合治疗未见明显不良反应。黎晓亮 等[22]发现，奥利司他联合非诺贝特治疗肥胖伴脂质代谢 紊乱也具有一定疗效，值得临床推广应用。内分泌失调 性肥胖是指内分泌各种激素，如泌乳素、皮质醇等紊乱 引发的肥胖，在肥胖患者中所占比例较大，对人们外 形、日常工作及生活均产生负面影响[23]。张盈妍等[24]和 李江雄等[23]运用膳食疗法（即控制饮食）联合奥利司他 为内分泌失调性肥胖患者实施治疗的过程中患者体重 得到减轻，改善了体重的相关指标，提高了临床疗效。 2.8 中医药方面 孙丹萍等[25]将 50 例单纯性肥胖患 者分为两组，其中研究组（25 例）给予清热降脂方联合 奥利司他治疗，结果显示，研究组患者腰臀比、体重指 数较对照组明显降低，其还发现，对肝功能异常患者， 中药可逆转其肝功能，因此，基础治疗联合清热降脂方 为临床治疗单纯性肥胖提供了新思路，为中医特色的 减重治疗打开了新局面。李珍等[26]通过高脂饲料饮食建 立了单纯性肥胖小鼠模型，将造模成功的 40 只小鼠分 组进行研究，结果显示，健脾化痰方联合奥利司他能减 轻单纯性肥胖小鼠体重，并能降低血脂。这些联用方案
奥利司他是一种半合成脂抑素衍生物，具有较强 的选择性抑制胃脂肪酶和胰脂肪酶作用，其主要与脂 肪酶活性位点的丝氨酸残基共价结合，导致酶活性消 失，阻止三酰甘油水解，降低甘油单酯及游离脂肪酸的 摄入，达到控制体重、降糖、降压、调脂等目的，改善与 肥胖有关的状态[1⁃2]。奥利司他可使机体脂肪吸收率下 调 30%，脂肪与粪便排出体外，同时，减少小肠中胆固 醇的吸收。排除安慰剂的影响，配合低热量饮食的应 用，奥利司他治疗 1 年可使体重减少 3 kg，20% 的患者 减重幅度大于 5%[3]。 2 疗效相关研究 2.1 抗肿瘤作用 有研究表明，脂肪酸合成酶（FAS） 是一种可能的癌基因，正常情况下，FAS 在一些组织中 表达稍高，如肝脏、胎儿肺、哺乳期乳腺、胎儿肺和脂肪 组织等，而在大多数细胞中表达较低；该基因表达在正 常组织中低，但在许多恶性肿瘤中高[4]。FAS 驱动的脂 肪合成具有致瘤性，在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色 素瘤、软组织肉瘤等多种恶性肿瘤中均过度表达，这种 高表达与肿瘤的发生及发展、病变级别、恶性程度及预 后等相关[5]。因此，FAS 当前被广泛认为是一个较理想 的抗肿瘤治疗靶点[6]。陈一婧等[7]从诱导肿瘤细胞凋亡、 抑制肿瘤细胞增殖及抑制肿瘤细胞侵袭与转移等方面 分析了奥利司他作为 FAS 抑制剂在其中具有的作用， 结合当前研究提示，其较传统抗癌化疗药抗癌谱广，不
[34] 曹明成，黄泰康．我国中药饮片质量的影响因素分析和对策[J]．中国 药业，2016，25（6）：7⁃10． （收稿日期：2018⁃04⁃02）
奥利司他疗效研究及不良反应
黄秋菊 综述，李玉兰 审校（柳州市人民医院内分泌科，广西 545006）
【关键词】 减肥药/副作用； 治疗结果； 奥利司他； 综述
DOI：10.3969/j.issn.1009⁃5519.2018.19.025
文献标识码：A
文章编号：1009⁃5519（2018）19⁃3025⁃03
奥利司他是一种新型的减重药物，1999 年获得美 国食品及药品管理局批准在欧美国家上市，2001 年获 得中国国家食品药品监督管理局批准于中国上市，10 余年来，结合饮食及适当锻炼，奥利司他在减重方面起 到十分积极的作用。在使用过程中对其疗效有了很多 新发现，而其一些不良反应也渐渐被人们重视，现将其 疗效及不良反应进行综述，旨在为临床提供使用减重 药物治疗的新思路。 1 作用机制
现代医药卫生 2018 年 10 月第 34 卷第 19 期 J Mod Med Health，October 2018，Vol.34，No.19
·3025·
[32] 卢奎．中药饮片质量标准的研究现状及相关思考[J]．临床医药文献 杂志，2017，4（61）：12074．
[33] 梁元安．中药饮片质量标准的研究现状及危害排除探讨[J]．大连民 族大学学报，2015（5）：10⁃11．查无此条
良反应少，具有明显的优势，虽然目前 FAS 抑制剂的抗 肿瘤作用还在体外实验阶段，但进一步深入研究其作 用机制对抗癌研究具有重要意义。 2.2 降糖作用 对肥胖的 2 型糖尿病患者必须在控制 血糖的同时注意对患者体重进行控制[8]。所以，对肥胖 的糖尿病患者需同时进行降糖及减肥治疗，如治疗程 度未控制也会出现不良后果，相关研究表明，低血糖是 近年来糖尿病患者病死率上升的重要原因之一[9]。朱于坚 等[10]指出，在肥胖的 2 型糖尿病患者中奥利司他组（奥 利司他联合二甲双胍）的空腹血糖、餐后 2 小时血糖、 糖化血红蛋白均明显低于对照组（单用二甲双胍组）， 低血糖发生时胰岛素在奥利司他作用下分泌减少，而 胰高血糖素则不受影响，因此，降低了低血糖发生率。 说明奥利司他的使用安全性高。 2.3 降脂及心血管保护作用 ANAGNOSTIS 等[11]指出， 奥利司他在减肥方面有效，对血脂谱具有更有利的影响。 说明奥利司他可用于改善肥胖和超重人群的心血管危险 因 素 。奥 利 司 他 能 抑 制 尼 曼 ⁃ 匹 克 C1 类 似 蛋 白 1 （NPC1L1），从而抑制胆固醇在肠道的吸收。ALQAHTANI 等[12]用奥利司他对大鼠进行肠灌注以了解其对空肠吸收 胆固醇的影响，结果显示，奥利司他组大鼠空肠吸收胆固 醇的量较对照组降低了 2/3。NPC1L1 是肠内介导小肠对 胆固醇吸收的运载体，主要运载植物淄醇和胆固醇，目前 认为，细胞核受体具有主要作用，其作用位点为 NPC1L1 启动因子区域并调控 NPC1L1 的表达，从而干扰肠道吸 收胆固醇，但具体机制尚不详。 2.4 降压作用 美国学者 SAHEBKAR 等[13] 对 8 150 名受试者进行的 27 项随机安慰剂对照临床试验的荟 萃分析结果显示，奥利司他与轻度但显著的血压降低 有关。 2.5 治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 非酒精性脂 肪性肝病是指肝脏影像学或组织学检查证实存在肝脂 肪变性；可排除继发性肝脂肪变性的其他因素，如饮
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现代医药卫生 2018 年 10 月第 34 卷第 19 期 J Mod Med Health，October 2018，Vol.34，No.19
酒、药物、遗传基因异常等造成的过多脂肪（以三酰甘 油形式）在肝脏中沉积[14]。非酒精性脂肪性肝病最严重 的形式是 NASH，可发展为肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌 等[15]。一项旨在明确奥利司他是否能有效治疗 NASH 肥胖患者的研究结果显示，应用奥利司他治疗后患者 糖化血红蛋白水平未见明显波动，胰岛素释放指数和 丙二醛水平则明显改善，说明奥利司他治疗使肝纤维 化和炎症状况得到改善[16]。但目前关于减重药物治疗 NASH 的研究尚少，其疗效并未获得肯定[17]。 2.6 抗寄生虫作用 贾第鞭毛虫病是一种由贾第鞭毛 虫引起的胃肠道疾病。传统治疗药物为甲硝唑，但失败 率高达 20%，HAHN 等[18]对比了体外培养条件下奥利 司他和甲硝唑的作用效果并指出，奥利司他是一种强 效的贾第鞭毛虫菌株生长抑制剂，其可在感染部位维 持足够高的药物浓度以抑制寄生虫的脂肪酶，并能在 常规减重治疗量内杀死十二指肠内寄生虫，因此，奥利 司他可作为治疗寄生虫病的新型药物进行更深一步的 研究[19]。 2.7 与其他药物联用 最近一些文献提到奥利司他与 其他药物联用方面的一些进展，陈军霞等[20]建立了原发 性高血压大鼠模型，分别给予坎地沙坦、奥利司他、坎 地沙坦/奥利司他复方制剂治疗，结果显示，坎地沙坦/ 奥利司他复方制剂能协同性治疗肥胖合并高血压并具 有一定临床意义。吴宝等[21]指出，奥利司他联合瑞舒伐 他汀治疗（观察组）单纯性肥胖高脂血症是安全、有效 的，观察组患者体重、体重指数、腰围降低幅度均明显 高于对照组（单用瑞舒伐他汀治疗），对血脂的改善也 强于对照组，且联合治疗未见明显不良反应。黎晓亮 等[22]发现，奥利司他联合非诺贝特治疗肥胖伴脂质代谢 紊乱也具有一定疗效，值得临床推广应用。内分泌失调 性肥胖是指内分泌各种激素，如泌乳素、皮质醇等紊乱 引发的肥胖，在肥胖患者中所占比例较大，对人们外 形、日常工作及生活均产生负面影响[23]。张盈妍等[24]和 李江雄等[23]运用膳食疗法（即控制饮食）联合奥利司他 为内分泌失调性肥胖患者实施治疗的过程中患者体重 得到减轻，改善了体重的相关指标，提高了临床疗效。 2.8 中医药方面 孙丹萍等[25]将 50 例单纯性肥胖患 者分为两组，其中研究组（25 例）给予清热降脂方联合 奥利司他治疗，结果显示，研究组患者腰臀比、体重指 数较对照组明显降低，其还发现，对肝功能异常患者， 中药可逆转其肝功能，因此，基础治疗联合清热降脂方 为临床治疗单纯性肥胖提供了新思路，为中医特色的 减重治疗打开了新局面。李珍等[26]通过高脂饲料饮食建 立了单纯性肥胖小鼠模型，将造模成功的 40 只小鼠分 组进行研究，结果显示，健脾化痰方联合奥利司他能减 轻单纯性肥胖小鼠体重，并能降低血脂。这些联用方案
奥利司他是一种半合成脂抑素衍生物，具有较强 的选择性抑制胃脂肪酶和胰脂肪酶作用，其主要与脂 肪酶活性位点的丝氨酸残基共价结合，导致酶活性消 失，阻止三酰甘油水解，降低甘油单酯及游离脂肪酸的 摄入，达到控制体重、降糖、降压、调脂等目的，改善与 肥胖有关的状态[1⁃2]。奥利司他可使机体脂肪吸收率下 调 30%，脂肪与粪便排出体外，同时，减少小肠中胆固 醇的吸收。排除安慰剂的影响，配合低热量饮食的应 用，奥利司他治疗 1 年可使体重减少 3 kg，20% 的患者 减重幅度大于 5%[3]。 2 疗效相关研究 2.1 抗肿瘤作用 有研究表明，脂肪酸合成酶（FAS） 是一种可能的癌基因，正常情况下，FAS 在一些组织中 表达稍高，如肝脏、胎儿肺、哺乳期乳腺、胎儿肺和脂肪 组织等，而在大多数细胞中表达较低；该基因表达在正 常组织中低，但在许多恶性肿瘤中高[4]。FAS 驱动的脂 肪合成具有致瘤性，在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色 素瘤、软组织肉瘤等多种恶性肿瘤中均过度表达，这种 高表达与肿瘤的发生及发展、病变级别、恶性程度及预 后等相关[5]。因此，FAS 当前被广泛认为是一个较理想 的抗肿瘤治疗靶点[6]。陈一婧等[7]从诱导肿瘤细胞凋亡、 抑制肿瘤细胞增殖及抑制肿瘤细胞侵袭与转移等方面 分析了奥利司他作为 FAS 抑制剂在其中具有的作用， 结合当前研究提示，其较传统抗癌化疗药抗癌谱广，不