高泌乳素血症治疗

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大多数表现为PRL轻度升高,病程较长,但可恢复正常
诊断-病史、体格检查
临床表现:月经改变或不孕、溢乳、体重增加等 询问有无服用有关药物,如氯丙嗪、利血平或口服
避孕药
体格检查注意乳腺病理情况,胸壁病变,有无肢端
肥大症或柯兴症候群表现。
妇科检查注意有无盆腔肿块或生殖器萎缩表现。
诊断-实验室检查
肾上腺皮质激素:肾上腺皮
质激素可抑制 PRL 的分泌,
并降低 TRH 所引起的 PRL 释放 反应
泌乳素的调节-药物作用
使PRL 的药物
萝芙类(如利血平)
噻嗪类(如氯丙嗪) 甲基多巴
使PRL
的药物:
溴隐亭(bromocryptine)
阿朴吗啡(apomorphine) 多巴胺
阳 性 是
存在明确 原因,进 行相应处 理
PRL腺瘤 其他鞍区病变
提 纲
泌乳素生理
高泌乳素血症对女性生殖功能的影响
高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断
高泌乳素血症的治疗
妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用
治疗方案
药 物
手 术
(泌乳素腺瘤)
放 疗
高泌乳素血症
*:Gillam et al. August 2006, 27(5):485–534
作用,妊娠的激素环境能够刺激PRL细
高泌乳素血症
的诊治
湖州市妇幼保健院
王家建
概述

高泌乳素血症(HPRL)一般指正常育龄妇女二次血清 PRL值均大于25ng/ml,常伴有闭经、溢乳、无排卵和不 孕。
患病率:一般人群中占0.4%,妇科生殖内分泌失调中917%。 有报道:15%无排卵女性有高PRL血症;43%无排卵伴有 溢乳者存在HPRL;约3%~10% PCOS 有HPRL。
垂体肿瘤的分级
分级
0级


肿瘤位于垂体内,直径<1cm,蝶鞍正常
1级 2级
3级 4级 鞍 上 延
肿瘤位于垂体内,直径<1cm,蝶鞍区可发现局灶突起或其他微小的改变 肿瘤位于垂体内,直径>1cm,蝶鞍扩大,无侵蚀
弥漫性肿瘤,直径>1cm,蝶鞍扩大,局灶侵蚀/破坏 侵蚀性腺瘤,直径>1cm,广泛骨结构破坏,“幻影”蝶鞍 只延伸到鞍上池 延伸到第三脑室隐窝 延伸到整个第三脑室前部
胞合成孕酮
肾上腺
PRL参与调节肾上
腺雄激素的产生,
使循环中雄激素升

HPRL对自然排卵的影响
使LH分泌的频率的下降 颗粒细胞黄素化的维持作用减弱,黄体期缩短、
不孕或/和早期流产
形成卵泡黄素化不破裂(luteinizing unruptured
follicles,LUF)
可能引起卵泡发育延迟
PRL
HCG
FSH、LH
TRH、TSH 肾上腺功能的检查
肾功能、肝功能
诊断-兴奋或抑制试验
TRH试验
静脉注射TRH 500ug,15分钟后测血PRL水平,可增至49ng/ml以上。比基 础值高1~2倍,但垂体瘤患者TRH的PRL释放效应低于正常
氯丙嗪兴奋试验
肌注氯丙嗪25~50毫克后,一般在60~90分钟内PRL增加一倍,且持续3小
溴隐亭副作用
常见有恶心、呕吐、
头晕
直立性低血压通常只 发生于治疗初期 当剂量大于每日7.5mg 时,偶有手指血管痉 挛、鼻充血和抑郁
其他药物
卡麦角林和喹高利特(多巴胺D2受体激动剂) 新药——克瑞帕 克罗米酚(clomiphene) 用于经溴隐停治疗后,虽PRL已经下降,雌激素正常, 但仍无排卵希望的生育患者 促性腺激素 用于手术或放疗所致垂体功能低减
PIF
+
释放
PRL的调节-雌激素
雌激素促进垂体分泌和释放 PRL
通过下丘脑抑制PIF的作用
直接刺激垂体 PRL 细胞分泌 PRL
大量雌激素防止PRL充分发挥 作用,可能是通过影响PRL与 其受体结合
PRL的调节-其他激素
甲状腺素:甲状腺素能降低 TRH 所引起的 PRL 释放反应, 可能是直接作用于垂体前叶
PIF-多巴胺(Dopamine)
分泌多巴胺的神经元位于弓状核内,其轴突终未于中 央突起部外层
垂体前叶催乳细胞上发现有多巴胺受体
实验动物给予多巴胺类似物可显示 PRL释放被抑制的现 象。 门脉系统中多巴胺水平下降20%,血浆中PRL的含量即 上升20倍
PIF- -氨基丁酸 (GABA)
先被抑制,继而影响到垂体促性腺激素的基础分泌
PRL的旁分泌作用抑制LH分泌
黄体功能不足,反复流产 无排卵
卵巢
泌乳素可抑制卵泡细胞对促性腺激素的敏感性
在高泌乳素血症的情况下,即使采用外源性促性腺
激素,卵巢对外源性促性腺激素反应性降低或不反

血泌乳素过高可使黄体提早溶解并抑制卵泡颗粒细
时。试验结果阳性表示高泌乳素血症可能系功能失调所致,因肿瘤分泌激素有 一定自主性,较少受刺激影响
左旋多巴试验
口服左旋多巴500mg,2~3小时内使血PRL水平明显下降<4ng/ml。如无明
显下降,表明其分泌具自主性而抑制控制已失效,则垂体肿瘤的可能大
诊断-影像学检查
血清PRL水轻升高而未发 现其他明确病因或血清
病理性
下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻 原发性和/或继发性甲状腺功能减退 获得自主性高功能的PRL分泌细胞单克隆株 传入神经通过增强的刺激可加强PIF作用 PRL肾脏降解受损 肝性脑病时,假神经递质形成,从而PIF作用减弱
特发性
除外上述生理性、药物、垂体肿瘤或其它器质性病变所导致的PRL升高
PRL> 100ng/ml 时,均
应行鞍区影像学检查(MRI 或CT),以排除或确定是 否存在压迫垂体柄或分泌 催乳素的颅内肿瘤及空蝶
鞍综合征等。
实验室检查
复查最好在同一实验室测定 警惕大“大” PRL的存在 PRL过高超过实验室测定范围
重复测定 除外原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等
参与应激反应
在应激状态下,血中PRL浓度升高,而且往往与促肾上腺皮质激素 (ACTH)和GH浓度的增高一起出现,PRL可能是应激反应中腺垂体分泌 的三大激素之一
下丘脑
TRH 组织胺 去甲肾上腺素 雌激素 5-羟色胺
因子
前列腺素
PRF
抑制 因子
血管活性肠多肽 血管紧张素II
-
多巴胺 γ -胺基丁酸
提 纲
泌乳素生理
高泌乳素血症对女性生殖功能的影响
高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断
高泌乳素血症的治疗
妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用
泌乳素生理
1928 年在牛垂体前叶中发现泌乳素,1970 年从人
垂体腺中分离出人泌乳素,1971 年Friesen采用放 射免疫法检测出人血中的泌乳素; 人泌乳素(PRL)基因位于第6号染色体,PRL、GH
HPRL对促排卵的影响
HPRL可干扰卵泡的成熟及黄体的功能
需要促排卵的患者:
如果泌乳素水平高,应首先选择降低PRL的水平,
观察卵泡的生长及排卵情况
若PRL恢复正常后仍无排卵,再考虑促排卵
提 纲
泌乳素生理
高泌乳素血症对女性生殖功能的影响
高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断
高泌乳素血症的治疗
测定要求
患者早晨进食糖水化合物 10点前来医院 静坐40分钟到1小时,避免入睡 11点前后取血
诊治流程
可疑患者
是否 确实 存在 提示 高泌 乳血 症的 临床 表现 不 明 确 重新考量 临床表现, 考虑其他 诊断

复查是 否确实 存在 PRL升 高

病史是 否找到 生理性、 否 药物性 或病理 性因素
用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量 每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常
溴隐亭用法
大量的文献报道都认为难以避免终生用药,是否能够停药 的问题文献不多 溴隐亭治疗PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎缩,并不能消除 肿瘤细胞,需长期维持 小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失 者5年后可试行停药 若停药后血PRL水平又升高,仍需长期用药
手术治疗
药物治疗无效或效果欠佳者 药物治疗反应较大不能耐受者 巨大垂体腺瘤伴有明显视力、
视野障碍,药物治疗一段时间
后无明显改善者 侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻 漏者 拒绝长期服用药物治疗者
放疗
放疗——药物和手术治 疗无反应的有较大病变 的患者的辅助治疗
基因治疗——动物研究 阶段

治疗-药物引起
因利血平或氯丙嗪所引起的泌乳,一般在
停药后泌乳即渐自行消失
口服避孕药后的泌乳-闭经综合征者在停 药后常不能自愈,而需调经:如能恢复正 常排卵月经,泌乳亦常渐消失
药物治疗的适应症
微腺瘤(肿瘤直径 ≤ 10 mm)在生长(7%
可生长为大腺瘤) 大腺瘤(肿瘤直径>10 mm)
局部或向周围的侵蚀,或对相邻组织的压迫
异型PRL
25000
糖基化

PRL生理作用
对乳腺的作用
促进乳腺发育 促进乳汁生成 促进泌乳的启动和维持
PRL生理作用
对下丘脑-垂体-性腺轴的作用
中枢作用(短路负反馈调节) PRL↑→下丘脑→ DA↑
PRL↑→GnRH↓→ FSH、LH↓
直接抑制LH的释放的频率和振幅 性腺作用 生理剂量PRL有营养黄体的作用,高水平PRL产生抑制作用。
HPRL引起的性欲减低、月经失调、溢乳、 不孕、多毛、和过早的骨质疏松
溴隐亭
为多巴胺受体激动剂: 对功能性或肿瘤所引起的 PRL水平升高均可抑制 使正常排卵、月经恢复 副作用甚少(如恶心、眩晕 和便秘) 缺点为停药后或妊娠结束后 又出现复发现象,再用药仍
然有效
溴隐亭的用法
从1.25mg/日开始,递增到需要的治疗剂量(大多数7.5mg/日已显效)
妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用
流行病学
在非选择的正常成人中发病率为0.4%
在一个家族为单位的流行病学调查中HPRL发生率为5%
在育龄妇女中为9-17%
闭经患者中发病率9%
泌乳患者中发病率25%
闭经+泌乳患者中为70%
有性功能减退和不育的男性患者中为5%
病因
药物性:任何影响DA代谢的药物,<100 ng/mL
足月
孕8周
提 纲
泌乳素生理
高泌乳素血症对女性生殖功能的影响
高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断
高泌乳素血症的治疗
妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用
下丘脑
泌乳素升高可能激发 下丘脑多巴胺释放 抑制临近GnRH 神
经元GnRH的分泌
垂体
促性腺激素的排卵峰及基础分泌受抑制
由于GnRH受抑制因而垂体促性腺激素的排卵峰首
和绒毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的碱基序列高
度同源; 人类PRL蛋白由199个氨基酸,相对分子量23-24KD。
PRL分子结构
种类 小PRL 大PRL 大大PRL 分子量 22000-23000 50000 100000 亲和性 高/非糖基化 低 低 生物活性 高 低 低 体内分布 60-90% 15-30% 10%
非多巴胺类的PRL抑制素 ,也可从下丘脑组织中提 取出来 垂体前叶泌乳细胞上有 GABA受体 高水平GABA可抑制PRL的 分泌,其有效量比多巴胺 大10倍
PRL随年龄的变化
120 100
泌乳素水平
80 60 40 20 0





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1年




PRL24小时节律
PRL重妊娠至产后变化
提纲
泌乳素生理
高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗
妊娠期溴隐亭的应用
溴隐亭的孕期用药
基本原则:
将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的
时间内 建议在开始DA激动剂治疗到月经周期建
立采用工具避孕
溴隐亭的孕期用药
雌激素对PRL合成和分泌有明显的刺激
常用剂量为每天2.5mg~15mg,分2~3次服用 达到疗效后可分次减量到维持量(通常每天1.25mg~2.5mg) 在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后,原剂量可维持3~6个月不变
微腺瘤患者即可开始减量 大腺瘤患者此时复查MRI,确认PRL肿瘤已明显缩小(通常肿瘤越大,缩小越明显) ,PRL正常后也可开始减量 减量应缓慢分次(2个月左右一次)进行,通常每次1.25mg
其他实验室 检查以确定 是否存在妊 娠、甲减、 肾功能低下 等原因
MRI/ 否,或 CT PRL> 100ng/ml
特发 性高 阴性 PRL 血症, 随访 观察
不 明 确 随访监控 症状,定 期复查 PRL水平
是, 反证 确定 停药(不可轻易 停用神经精神科 用药)48-72 小时后PRL↓ 生理因素不存在 时PRL ↓
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