第五章 影响药物吸收的生理因素

第五章影响药物吸收的生理因素
体内药物的吸收取决以下三方面：药物的理化性质；药物的特性；药物的吸收部位的构造和生理功能。

它们在制剂生产和生物药剂学评价中非常重要（第六章）。

本章重点讲述的是药物在体内药物吸收的生理因素的影响。

药物在吸收过程中的生理和病理因素，对药物的选择以及避免可能的药物与药物、药物与食物之间的相互作用是非常重要的。

1.细胞膜的性质
在药物吸收过程中，药物分子必须从吸收部位穿过一层或更多的细胞膜进入体循环。

药物从吸收部位进入体循环的透过能力与药物的分子结构和细胞膜的物理和生化性质有关。

药物必须透过细胞膜才能从吸收部位进入细胞。

胞内转运吸收是药物穿过细胞膜的一种方式。

一些极性分子不能穿过细胞膜，但是能透过细胞间隙，这种透过方式被称为胞间转运吸收。

图5-1描述了这两种方式的不同之处。

有些药物可能是通过一种或多种的混合方式被吸收的。

细胞膜是细胞的一种重要结构，它把包围整个细胞（血浆原生质膜），并且起到细胞和组织间液的边界作用。

此外，细胞膜包裹绝大多数的细胞内器官（例如，线粒体）。

从功能上来说，细胞膜是对分子的透过是一种选择性的屏障。

细胞膜是半透膜，水、一些小分子和脂溶性分子能透过，但如蛋白质和结合了蛋白质的药物这些带大量电荷的分子和大分子量的物质是不能够透过。

图5－1 小肠上皮细胞转运载体。

长方形和椭圆形分别代表主动转运和促进转运载体。

主动转运载体的同向箭头表示物质的同向转运力。

胞内转运吸收；胞间转运；小肠上皮细胞；刷状膜侧；基膜侧；钠/氨基酸；氨基酸；钠离子，氯离子/β氨基酸；氢离子/寡肽；钠离子/D葡萄糖；D果糖；氢离子/乳酸；碳酸根离子；一元羧酸；钠离子/磷酸；钠离子/胆汁；氢离子/硝酸；碳酸氢根/硝酸；氢氧根离子/叶酸；胆碱；糖蛋白；钠泵；己糖；钾泵。

药物的跨膜转运受到细胞膜的组成与结构的影响。

细胞膜一般是很薄，大约70~100埃。

细胞膜主要由磷脂、散布的糖和双层蛋白质所组成。

人们提出了膜结构的一些假说。

1952年Davson与Danielli 最开始提出了脂质双分子层理论，认为细胞膜是磷脂质双分子层结构构成，蛋白质分布在其两侧，脂质分子的亲水基分布在膜的外侧，疏水基排列在膜内部。

脂质双分子层假说解释了为什么脂溶性药物分子比极性药物分子更容易透过细胞膜，但并不能解释为什么水、小分子如尿素和带电离子可以透过细胞膜。

1972年Singer和Nicolson提出了液态镶嵌模型，解释了极性分子的胞间转运。

根据此模型，双层脂质膜为基质，球形蛋白镶嵌其中，这些球形蛋白是一些极性分子和带电离子的透过脂质屏障的选择
性通道。

如图5－2所示，跨膜转运蛋白交互分布在整个生物膜上，根据对毛细管膜转运的研究（1990，Pratt与Taylor），得出生物膜上有10nm和50～70nm的两种小孔，水分子、离子、溶质分子如尿素等从这些小孔透过细胞膜。

图5－2，质膜的模型组成包括蛋白、糖类和脂类。

膜内在蛋白质嵌入在质膜中，膜周边蛋白质仅仅结合在膜表面。

糖类由单糖和多糖以链状结合而成，它与蛋白结合称之为糖蛋白，与脂质结合称之为糖脂。

膜的不对称存在以下几个方面。

糖类多分布于外表面，膜周边蛋白质多分布于细胞质侧或内表面。

双层的脂质膜由具有不同特征的不许多种类的脂质分子组成。

更为重要的是，每一类膜内在蛋白质具有确定的转运方向，它所对应的分子同样如此。

2. 药物的跨膜转运
2.1被动扩散
被动扩散指的是物质从膜的高浓度向低浓度一侧的自发转运过程，此过程因为不需外部能量所以是被动的。

图5-3描述了药物分子往返透过生物膜。

当膜两侧药物分子浓度相等，往返的药物分子会达到平衡，则药物的净转运为零。

当膜一侧药物浓度较高，在任何给定时间，该侧药物分子进入的就比出来的多，结果药物分子从高浓度一侧转运到了另一侧，如图大箭头所示。

这种转运的速度被称为流速，由矢量表示。

分子自然的会向各个方向运动，因为由分子具有动能并且在空间彼此碰撞。

图5-3仅描述了分子向左和向右的运动，因为向其它方向的运动分子受器壁的限制而不能影响浓度改变。

大多数药物是通过被动扩散被吸收的。

被动扩散的驱动力来自于药物在黏膜侧相对于在血液中的高浓度。

根据Fick‘s扩散定律，药物分子从高浓度一侧扩散至低浓度一侧的速度表示如下：
dQ/dt= DAK/h (C GI-C P) (5.1)
式中：dQ/dt为扩散速度；D为扩散常数；K 为油水分配系数；A为膜表面积；h为膜厚度；C GI-C P是药物在胃肠道和血浆中的浓度差
因为药物在进入血液后，很快分布在较大容积中，与吸收部位相比血液中的药物浓度很低。

例如，药物常给予数毫克的剂量，然而血浆中的药物浓度经常在µg/ml或ng/ml的数量级范围内。

如果是口服给药，C GI>>C P，存在一个较高的浓度梯度，使药物从胃肠道中扩散至血浆中。

根据Fick‘s扩散定律，影响药物被动扩散的还有另外一些因素。

例如，药物的脂溶性大小可会影响药物的吸收。

油水分配系数K代表的是药物在油相和水相间的分配，脂溶性大的药物其K值也大。

膜的表面积也影响吸收的速度，药物可以从胃肠道的大部分表面被吸收。

但在小肠的十二指肠部位存在药物的最大吸收，这是因为具有很大表面积的绒毛和微绒毛，而这些绒毛在胃肠道的其它部位较少。

在一定的吸收部位，假想膜的厚度h是常数。

与药在脑中毛细血管细胞膜的扩散相比，药物在其他部位毛细血管细胞膜的扩散较快。

脑部毛细血管和神经胶质紧密结合，像有一层厚的脂膜，使得药
物缓慢扩散进脑中。

血脑屏障指的就是水溶性分子通过毛细血管细胞膜进入脑的较差的扩散性。

但在某些疾病状态下，这些细胞膜可能被破坏，而使药物容易透过。

扩散系数D对一种药物来说是一个常数，是当浓度梯度一定时单位时间通过单位面积膜的药物的量。

D的量纲是面积每时间单位，例如cm2/sec。

因为一定的吸收过程中D，A，K和h都是常数，组合常数或渗透系数P可以定义为：
P=DAK/h (5.2) 在公式5.1中，药物在血浆中的浓度C P与在胃肠道中的浓度C GI相比非常小。

若忽略C P，并且将P带入到公式5.1中，便能得到如下关系式：
dQ/dt= P(C GI) (5.3) 公式5.3是一级吸收速率表达式。

实际上，大部分药物的血管外吸收都是一级吸收过程，而且由于C P和C GI之间较大的浓度差，药物吸收速度一般要比消除速度快。

许多药物既有亲水基团，又有亲油的基团。

脂溶性大的药物比脂溶性小或水溶性大的药物更易透过细胞膜。

对于弱电解质的药物，如弱酸、弱碱，离子化程度影响药物转运。

离子化药物带有电荷更溶于水，而非离子化药物脂溶性更大。

弱电解质的离子化程度取决于药物的pKa和溶液的pH。

Henderson 和Hasselbalch用如下表达式描述了弱酸或弱碱的离子化程度与pKa、pH之间的关系。

对于弱酸盐/酸=(A-)/(HA)=10(pH-pKa) (5.4)
对于弱碱碱/盐=(RNH2)/(RNH3+)=10(pH-pKa) (5.5)
根据公式5.4和5.5，若已知药物的pKa，在给定pH的情况下，可以求出游离型与解离型药物的比例。

例如，血浆pH为7.4，水杨酸（pKa3.0）大部分以解离型的形式存在，如下所示。

盐/酸=10(7.4-3.0)log(盐)/(酸)=7.4-3.0=4.4 盐/酸=2.51×104
假设药物分配只受Fick‘s扩散定律的影响，那么药物在膜两侧达到平衡时的浓度应相等。

对于非电解质或非解离型的药物，平衡时在膜两侧的浓度相等，但对于电解质或可电离的药物，当膜两侧的介质pH不同时，在平衡时膜两侧的药物浓度不同。

例如，水杨酸（pka3.4）在胃液中（pH1.2）的浓度与在血浆中（pH7.4）的浓度不同。

（图5－4）
图5－4，口服弱电解质药物的分配模型
根据Henderson-Hasselbalch公式，水杨酸在pH7.4和pH1.2下将以如下比例存在：
在血浆中（pH7.4）（RCOO-）/(RCOOH)=2.51×104
在胃液中（pH1.2）（RCOO-）/(RCOOH)=10（1.2-3.0）=1.58×10-2
在不同pH下，水杨酸在膜两侧总浓度见表5.1。

因此pH影响水杨酸（RCOOH）和水杨酸盐（RCOO-）的透膜分布。

假定RCOOH可以自由透过细胞膜，而RCOO-不能透过细胞膜，在这种情况下，水杨酸分配平衡时在血浆中的浓度比在胃液中的浓度高出约25000倍（表5.1）。

根据公式5.5，同样可以计算
的弱碱的分配比率。

表5.1 水杨酸在不同pH下的相对浓度
药物胃液（ph1.2）血浆(ph7.4)
RCOOH 1.0000 1
RCOO-0.0158 25100
药物总浓度 1.0158 25101
根据pH分配假说，假如细胞膜两侧的pH不同，那么（1）弱酸或弱碱药物在各自膜的一侧发生不同程度的解离；（2）膜两侧总的药物浓度（包括电离和未电离的）不相等；（3）解离程度高一侧总的的药物浓度高。

因此弱酸性药物如水杨酸在胃中（pH1.2）吸收很快，而弱碱性药物如奎尼丁在胃中吸收很慢。

影响药物在膜两侧浓度的另一个因素是药物对组织的特殊亲和力。

这种亲和力能够阻碍药物在膜两侧的自由扩散。

例如，药物可能与血浆或组织蛋白结合，这些药物-蛋白结合体多见于双香豆素类、磺胺类药物等。

而且，像氯丹这种脂溶性杀虫剂可溶解在脂肪组织中。

另外，四环素类的药物可与骨骼与牙齿中的钙形成复合物。

最终由于主动转运过程或特定的吸收过程，使药物在组织中蓄积。

这些过程已经被甲状腺中的碘化物、细胞浆中的钾以及肾上腺素存储位点的儿茶酚胺的蓄积所证明。

2.2载体转运
理论上脂溶性药物能通过细胞或分布在细胞周围。

对小分子量的脂溶性药物，脂质细胞膜不会成为药物扩散和吸收的屏障。

分子量小于500MW的药物可以经胞间转运被吸收。

人们研究了体内大量的载体转运系统，尤其是胃肠道的离子和人体所需营养物质的吸收中的载体转运系统。

2.2.1主动转运
主动转运是载体介导的跨膜转运，它在药物在胃肠道的吸收、药物及其代谢产物在肾脏和胆汁的排泄过程中起着重要作用。

少数和生理代谢产物相似的脂溶性药物以主动转运的方式在胃肠道中被吸收。

主动转运的一个特点是逆浓度梯度转运，即从低浓度一侧向高浓度一侧转运，因此，此过程消耗能量。

另外，主动转运需要载体，载体与药物形成复合物并穿过细胞膜，在膜的另一侧解离释放药物（图5－5）。

图5－5 载体转运示意过程胃肠道小肠上皮细胞血液药物载体复合物
载体对药物分子具有高选择性。

与发生主动转运的底物在结构上相似药物，很可能以相同的载体转运机制被转运。

因此结构相似的药物会互相竞争载体上的结合位点，又由于可利用的载体数量是一定的，如果药物的浓度很高，载体上的结合位点就被饱和。

图5.6比较了药物吸收速度和药物在吸收部
位浓度的关系。

由图注意到，被动扩散的药物吸收速度与药物浓度呈线性关系。

相反，载体转运的药物，药物吸收速度随其浓度的增加而增加直到载体分子被完全饱和。

当药物浓度过高时，药物吸收速度保持为一常数不便。

2.2.2. 促进扩散
促进扩散也是一种载体转运方式，与主动转运的不同之处是药物沿浓度梯度的方向转运（由高浓度一侧向低浓度一侧），因此这种转运方式不消耗能量。

但是，由于这种方式是由载体介导的，它也可以被饱和，也具有对药物的结构选择性，结构类似的药物表现出竞争动力学特征。

在药物的吸收过程中，促进扩散不是主要的。

2.2.
3. 载体介导的肠道转运
在小肠绒毛的刷状缘、底膜和侧膜部位，存在许多载体转运系统，用来吸收特殊离子和人体重要的营养物质（Tsuji和Tamal，1996年）。

许多药物因为和体内的底物结构类似，能被底物相应的载体转运（表5.2）。

人们在小肠内已发现一种跨膜转运蛋白─P-糖蛋白（P-gp），P-糖蛋白能明显减弱多种亲油性和细胞毒性药物透过小肠上皮细胞的能力。

小肠内还发现其他的转运载体（Tsuji和Tamal，1996年）。

例如，许多口服的头孢菌素通过氨基酸转运载体被吸收。

头孢唑林是一种非胃肠道给药的头孢菌素类药物，因为通过这种机制吸收程度很少故口服无效。

图5－6 被动扩散（A）和载体转运（B）的吸收速率比较。

表5.2 小肠转运载体以及转运的药物
载体转运药物
氨基酸载体加巴喷丁环丝氨酸
甲基多巴氯苯氨丁酸
左旋多巴
寡肽载体头孢羟氨苄头孢拉定
头孢克肟头孢布腾
头孢氨苄
磷酸载体膦甲酸
胆酸载体S3744
葡萄糖载体对硝基苯－β－D－吡喃葡萄糖
P-糖蛋白依托泊甙长春碱
环孢菌素
一元羧酸载体水杨酸苯甲酸
普伐他汀
2.3囊泡转运
囊泡转运是细胞吞噬微粒或溶解于其中的物质的一种转运过程。

根据摄取物质的种类，囊泡转运分为胞饮作用和吞噬作用两种。

胞饮作用是指细胞吞噬溶质或溶液分子，而吞噬作用是指利用巨噬细胞吞噬大的微粒和大分子。

出胞和入胞分别是大分子进出细胞的两种过程。

在胞饮或吞噬过程中，细胞膜在微粒处不断下陷，最后把其吞入细胞内（图5－7）。

吞饮了微粒的细胞随后在其内部形成囊泡。

囊泡转运被认为是口服给药的疫苗和多种生物蛋白类药物的吸收过程。

图5－7 出胞入胞示意图出芽
蛋白质的转运是胞吐作用的一个例子，如胰岛素从胰的胰岛细胞中产生转运到胞外。

首先胰岛素被包裹进入囊泡内，然后与细胞膜融合，释放出胰岛素。

2.4膜孔转运
很小的分子如尿素、水和各种糖等能很快透过细胞膜，就像膜上有通道或膜孔。

尽管在显微镜下并没有观察到这些膜孔，但是药物分子通过水性孔道的模型常用来解释药物的肝吸收和肾排泄过程。

一种被称为转运蛋白的蛋白质可形成了脂膜上的开放通道。

包括药物在内的各种小分子以扩散的方式通过通道时，比在膜上其他位置通过时更快。

2.5离子对的形成
强电解质药物被高度离子化而带有电荷，例如pKa值很大的四价氮化合物。

在各种生理pH下，强电解质药物带有电荷，透膜性极差。

当离子化的药物与带有相反电荷的离子结合后，就形成了电中性的离子对。

这种电中性的复合物容易通过细胞膜。

例如，普奈洛尔与油酸形成离子对后被吸收，有利于普奈洛尔的吸收，还有奎宁与已基水杨酸盐可以形成离子对。

3.给药途径
经非胃肠外、小肠、吸入、透皮、鼻黏膜途径给药有各自的优缺点。

表5.3列出了常用给药途径的特点。

许多药物因为它们在胃肠道中不稳定或被小肠中的消化酶降解，不能口服给药。

例如红细胞生长素和人生长激素都是以肌肉注射给药。

胰岛素由于在肠道中被降解，以皮下给药或肌肉注射的方式给药。

药物经皮下注射的吸收速度药慢于经静脉注射的吸收速度。

经非胃途径给药的生物利用度和药效受到给药部位血流量和疾病因素的影响。

制剂的生物利用度将在第十章讨论。

生物制品在胃肠道内太不稳定而不能口服给药。

表5.3 常用给药途径特点
给药途径生物利用度优点缺点非胃肠道途径
静脉注射（IV）100％全身吸收，吸收速
率与注射速率有关给药后立即起效副反应增加
可能引起过敏反应
静脉滴注（IV inf）100％全身吸收，吸收速
率与滴注速率有关血药浓度易于控制
允许较大体积的输液
能用于脂溶性差或刺激
性的药物
需医护人员给药
注射部位易引起组织损
伤（渗液、坏死、感染
脓肿）
肌肉注射（IM）水溶液吸收较快
非水溶液吸收较慢比静注操作简单
注射体积比皮下注射大
刺激性药物引起疼痛感
吸收速率取决于肌肉部
位和血流量
皮下注射（SC）水溶液吸收较快
储库型制剂吸收慢常用于胰岛素的注射吸收速率取决于血流量
和注射体积
肠道途径
口腔或舌下（SL）脂溶性药物可快速吸收无首过效应一些药物可被吞下
不适于大多数药物或高
剂量药物
口服（PO）吸收差别较大
和肌注或静注相比吸收
较慢安全、简便
可用速释或缓控释制剂
一些药物吸收较差，
在胃肠道不稳定在进入
体循环前被肝代谢
直肠（PR）从栓剂的吸收变化较大
灌肠剂吸收更稳定用于吞咽困难的患者
可起局部或全身药效
吸收较差，栓剂进入的
部位不同，有不适感
其他途径
透皮吸收缓慢，速率变化较
大，密闭有利于吸收易于使用，适于低分子
量低剂量的脂溶性药物
引起刺激性，渗透性随
皮肤的条件、位置、年
龄、性别而变化
吸入吸收迅速，吸收量不爱起局部或全身很作用粒子的大小决定在呼吸
华较大道被吸收的位置
可引起咳嗽，可被吞食
实用焦点
1994年，Jensen JD研究了尿毒症患者和健康受试者的红细胞生长素（EPO）的药动学特点。

在皮下注射给药后，病人的生物利用度明显低于健康受试者（23.7%：38.5%；p<0.01），而且患者血药浓度很低（113：153U/L；P<0.05），达峰时间比健康受试者延迟（15.4：110h；p<0.02）。

皮下注射是生物利用度低的药物除口服给药途径外的另一种给药方式。

例如，西马地平在口服给药时由于广泛的代谢作用和较小的吸收，故生物利用度只有14%，而皮下注射西马地平可以很快吸收，可；立刻缓解偏头痛。

3.1口服药物吸收
3.1.1. 解剖和生理因素
消化系统由从口腔到肛门的消化管组成在。

在胃肠道（GI）中发生的主要生理过程包括分泌、消化和吸收。

分泌是消化液（包括溶液、电解质、多肽和蛋白质等）进入消化管的过程。

糖和蛋白质的消化过程与唾液中的酶和胰液有关。

其它的分泌液，如黏液，能保护胃肠道管内壁。

消化是将食物变成小的团块从而有利于吸收。

食物主要在小肠的近端（十二指肠）被吸收，吸收是消化道中的成分进入体内血液以循环中。

吸收可以看作是物质在消化道和血管之间转运的净结果。

药物口服后经过消化道的各个部位，包括口腔、食管和胃肠道。

物质残渣最终通过肛门排到体外。

总的转运时间包括胃排空、小肠转运和结肠转运等的时间，约在0.4~5天（Kirwan 和Smith，1974年）。

小肠是药物吸收最重要的部位。

对于健康者来说，小肠转运时间（SITT）为3~4小时。

如果药物在离开小肠时还未被完全吸收，那么它的吸收较差。

正常情况下，小肠里充满了消化液，使其内容物保持流动性。

相反，在结肠中消化液被重吸收，其内容物是固体或半固体状态，使得药物的溶解变差或较困难。

具有溶解作用的食糜和消化液的缺乏会造成对药物吸收不利的环境。

消化道的正常生理功能可能后受到食物、胃肠道内容物、激素、内脏神经系统、疾病和药物影响，因此口服药物的吸收可能受到生理结构、功能和消化管中内容物的影响。

而且，药物本身的理化性质和药理特点也影响其自身的吸收。

（1）口腔唾液是口腔内主要的分泌液，pH值约为7，含有能降解淀粉的唾液淀粉酶。

粘蛋白是口腔分泌的一种糖蛋白，可湿润食物，能与药物发生作用。

人每天唾液分泌量大约是1500ml。

（2）食管食管连接咽和胃的幽门部。

食管中液体的pH值在5~6之间。

食管的下端是食管括约肌，能防止胃酸倒流。

片剂或胶囊服用后可能停留于此引起刺激。

只有少量的药物在食管里溶出。

（3）胃胃受迷走神经支配。

但除此之外，局部神经网、激素、胃肠道壁机械性刺激感受器的敏感性和化学受体等还可以调节胃的分泌，包括对胃酸和胃排空的调节。

禁食状态下，胃中的pH值在2~6之间。

在胃中有食物的情况下，由于壁细胞分泌胃酸，pH降至1.5～2.0。

胃泌素和组胺能刺激的胃酸分泌，胃泌素由G细胞分泌，它主要存在于胃黏膜和十二指肠中。

胃泌素的释放受胃的舒张以及肽和氨基酸的调节。

一种与V B12的吸收有关的内在因子和各种胃酶被分泌进入胃中产生消化过程，如胃蛋白酶可消化蛋白质。

碱性药物在胃酸中溶解很快。

胃研磨指将大的食物颗粒充分混合，其受到胃室的挤压又被分散成小颗粒。

食物和液体通过幽门括约肌的扩张进入十二指肠。

食物的种类和粘度影响胃排空。

脂肪酸和单、双甘油酯延缓胃排空（Hunt和Knox，1968粘）。

粘稠的食物一般胃排空较慢。

胃排空的时间和药物吸收之间的关系将在下章展开讨论。

（4）十二指肠胰和胆囊通过一条的导管与十二指肠相连。

十二指肠中有碳酸氢盐中和从胃排出的酸性食糜，它的pH值约为6~6.5。

此pH对消化蛋白质和肽类食物的蛋白酶很有利。

含酶胰液分泌后通过胆管进入十二指肠。

胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶都参与蛋白质被水解成氨基酸。

淀粉酶参与糖类的消化。

胰脂肪酶分泌液将脂肪水解成脂肪酸。

十二指肠中复杂的液体介质有助于水溶性差的药物。

十二指肠是许多酯类前药被水解吸收的部位。

蛋白质酶使得许多蛋白质类药物在十二指肠中不稳定，阻碍蛋白类药物的充分吸收。

(5) 空肠空肠是小肠的中间段，介于十二指肠和回肠之间。

利用从十二指肠进入的胰液和胆汁，蛋白质和糖类进一步被消化。

一般空肠的收缩性比十二指肠弱，常被用来研究药物的体内吸收。

（6）回肠回肠是小肠的终端。

回肠的收缩性比十二指肠弱，常被一些膨胀球体所堵塞，回肠被灌注后可用于研究药物的吸收。

回肠里的pH约是7，在回肠末端可达8。

由于回肠分泌碳酸氢盐，酸性药物可被将溶解。

胆汁有助于溶解脂肪和亲油性药物。

回肠与盲肠的瓣膜将小肠和结肠离开。

（7）结肠结肠缺乏绒毛，且由于其内容物为粘度大的和半固体物质，使得药物在结肠的吸收差。

结肠内也有和黏液素一样的物质，具有润滑和保护肠壁的功能。

结肠内的pH范围是5.5~7。

只有很少的药物在回肠里被吸收，如茶碱。

能在回肠里被充分吸收的药物可以制成口服缓释制剂。

结肠里存在代谢某些药物的厌氧菌和需氧菌。

例如左旋多巴胺和半乳糖苷果糖能被结肠菌群所代谢。

结肠疾病能够影响结肠，使其肠壁增厚，使微生物系变得更加厌氧。

在这种疾病下，氯林可霉素和普奈洛儿的吸收增加，但其他的药物吸收减少（Rubinstein等，1988）。

（8）直肠直肠长约15cm，终止于肛门。

如果没有粪便，直肠里只有约2ml pH约为7的液体。

直肠分布有上直肠静脉、中直肠静脉和下直肠静脉，下直肠静脉（靠近肛门括约肌）和中直肠静脉下腔静脉的血液不经肝返回心脏。

上直肠静脉通过门静脉，进入肝脏。

直肠给药后，药物的吸收量根据栓剂位置或药物的溶解度不同而不同。

一部分药物经过下直肠静。