舒张性心力衰竭的发病机制

舒张性心力衰竭的发病机制04级临床3班第1小组谭文诗石砚刘征宇李墨梁运邦陈文昊摘要：在心衰患者中，约30%~50%的患者的左室收缩功能正常，心衰的症状是由于左室舒张功能障碍所致。

引起舒张性功能不全并导致舒张性心衰的机制很复杂，但从概念上可分为心肌自身的机制和心肌以外的机制两部分。

心肌外因素包括血液动力学负荷异常，心包结构的改变。

心肌自身的机制主要包括心肌细胞，包绕心肌细胞的细胞外基质和刺激自分泌、旁分泌系统产生神经递质的结构和过程。

这些因素一起导致室壁僵硬、心肌顺应性降低、心肌舒张程度减小，左心室舒张期充盈不足，即使收缩能力正常心输出量仍不足及充盈压升高导致肺静脉高压，最终导致肺循环和体循环淤血的临床综合征。

关键字：舒张性心衰、舒张功能、心肌、充盈压正文：自从1984 年Doughterty 等人首次报道一组左室收缩功能正常的充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的患者以来，心室舒张功能障碍导致的心力衰竭即舒张性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）已成为基础和临床研究的热点。

舒张性心力衰竭（DHF）是一组以具有心力衰竭的症状和体征，射血分数正常而舒张功能（心肌松弛性和顺应性）异常为特征的临床综合症[1]。

由于左心室舒张期主动松弛能力受损和心肌的顺应性下降、左心室在舒张期的充盈受损而使心搏量减少，左心室舒张末期压增高而发生心力衰竭。

DHF 可单独存在，称为单纯（又称孤立性）DHF；亦可与SHF 同时出现，称为混合性DHF。

单纯DHF 是指收缩功能正常但充盈异常、充盈压升高而导致的肺循环或体循环淤血的临床综合征。

心室收缩功能正常，通常指左室射血分数（LVEF）≧40%~50%，心衰的症状是由左室舒张功能障碍所致[2]，Framingham 研究表明高血压病是这类患者的常见的基本病因。

而老年高血压患者早期心脏收缩功能多属正常，而舒张功能往往已有异常表现[4]。

舒张性心衰的发生与患者的年龄有关。

有报道[3]在60岁以下的患者舒张性心衰的发生率15-25%，60-70岁的患者为35-40%，而在70岁以上的患者高达50%。

这些资料表明舒张性心衰的发生随年龄而增加，这可能与心肌结构和功能以及神经递质因素随年龄改变有关。

这里我们就具体深入的讨论舒张性心衰的发病机制。

DHF 发病机理和病理生理[5]DHF 的发病机制可分为心肌因素和心肌外因素两部分。

心肌因素包括：1．心肌细胞内因素1．1钙平衡、钙浓度、钙转运异常钙平衡、钙浓度、钙转运异常导致胞质舒张期钙浓度的增加，从而引起主动松弛和被动僵硬度的异常。

当心肌收缩期结束后，开始进入舒张期。

肌浆网上的钙泵对钙离子进行重摄取，胞质内钙离子浓度降低，Tn-C失活，原肌凝蛋白恢复原位，重新掩盖肌动蛋白位点，即凝蛋白和肌动蛋白脱离接触，肌肉松弛。

这是目前较为公认的心肌舒张模式。

钙离子对心肌舒张功能的影响还不仅体现在与心肌肌丝的直接作用上，对于一些钙离子依赖的蛋白和第二信使，尤其是影响钙离子流入、释放和再摄取的钙调蛋白，钙离子-钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ，甚至是心衰时突变基因的转录，其间钙离子都起重要的调节作用。

以下的一些因素都会影响钙离子的自身稳态：1．1．1清除细胞浆内钙离子通道主要是钠-钙交换泵功能异常。

Hasenfuss等[6]曾发现在人类衰竭心肌中钠-钙交换泵水平的升高与衰减的心肌舒张功能有着密切的联系。

另外也有一些研究表明通过基因转录或转基因小鼠使得钠-钙交换泵表达增加，能增加钠-钙交换泵的“前向转运”模式，降低舒张期的钙离子浓度。

但是这些研究也表明钠-钙交换泵密度增加时，它们的“反向”模式转运也会增加（“反向”模式是指钙离子趋向进入而钠离子趋向离开）。

因此，钠-钙交换泵的数量并非是钙稳态的一个充分的预测因子。

1．1．2肌浆网钙泵的酶活性降低，使钙离子重摄取异常。

1．1．3调解肌浆网钙泵功能的蛋白磷酸化异常。

受磷蛋白是钙泵的主要调节者，它是钙泵的抑制因子。

研究表明它的抑制作用主要是通过减弱钙泵与钙离子的亲和力，降低钙离子的摄取效率来达到的。

另外发现和正常的心肌相比衰竭心肌受磷蛋白水平并没有明显的变化，只是它对CAMP或蛋白激酶A的反应性降低。

钙调蛋白和钙离子-钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ也与钙泵功能密切的联系。

Narayanan等[4]曾利用人工合成的钙调蛋白结合肽对钙泵的抑制来阐释钙调蛋白对调解钙泵钙离子的泵入速度是有很大影响的。

1．1．4雷尼丁受体中钙离子的泄漏。

以前曾认为雷尼丁受体主要是释放肌浆网内贮存的钙离子，启动收缩周期。

县研究表明雷尼丁受体的活动对心肌舒张功能也有影响。

雷尼丁受体是一种大分子的蛋白复合物，其中有一种成份名为他莫克斯结合蛋白（FKBP）。

当雷尼丁受体被磷酸化时，FKBP从复合物中分离。

它的分离会扰乱使相邻雷尼丁受体开放闭合步调一致的藕联门控通道，同一区域的肌浆网雷尼丁受体就不会在收缩期统一开放，在舒张期统一闭合，从而出现所谓的“钙离子泄漏”，继而影响心肌的舒张功能。

1．2心肌肌丝蛋白的异常肌丝收缩蛋白包括粗肌丝蛋白肌凝蛋白和细肌丝蛋白肌动蛋白。

心肌舒张时，即凝蛋白与肌动蛋白分离、钙离子和TnC失联、肌浆网将钙离子主动分离均需要ATP酶的水解。

这一过程以及与这一过程有关的肌丝蛋白和A TP酶的任何改变都会影响心肌的舒张功能。

因而心肌舒张是一个耗能过程。

要维持正常的舒张功能，A TP水解产物必须保持在一个较低的水平，产生一个相对适当的ADP/ATP比例。

当ADP和Pi的浓度增高，或ADP/A TP相对比例增高时，会出现舒张功能不全。

磷酸肌酶的降低会限制ADP到ATP的再循环，导致能量代谢的异常。

1．3心肌细胞的骨架心肌细胞的骨架蛋白由微管、中间肌丝（desmin），微肌丝（肌动蛋白）和细胞浆内蛋白（肌联蛋白、伴肌动蛋白，M-蛋白）组成。

研究已发现一些骨架蛋白的改变可影响舒张功能。

如同型肌联蛋白（titin）的改变可改变心肌的舒张功能和心肌的僵硬度。

当心肌收缩时，titin抑制，储存能量，当心肌舒张时，titin像弹簧一样伸张，消耗能量，提供动力使心肌恢复初始长度。

但titin在舒张期的伸张受一定限制，这可保护心肌细胞的过度拉长。

在晚期扩张型心肌病的实验动物发现，titin的同型异构体和分布发生改变，并引起心肌僵硬度增加。

Titin有两种同型异构体N2B、N2BA。

N2BA的顺应性较好，N2B的表达率较高。

同样，在一些压力负荷模型，也观察到了微管的密度和分布发生异常，伴心肌细胞僵硬度增加，当通过物理或化学作用将微观解聚合后可将异常的舒张功能改善。

2心肌细胞外因素2．1 细胞外基质包括胶原纤维、基底膜蛋白、蛋白多糖等变化在舒张功能不全和舒张性心衰的进展中起重要作用。

2．2 神经递质和内皮功能的激活急性和长期神经递质的内皮功能的激活能引起舒张功能的改变。

肾素、血管紧张素系统、交感神经系统、内皮素、一氧化氮、利钠肽等神经体液因子也与心肌舒张功能改变有关。

RAAS的长期激活已证明可增加细胞外基质中胶原纤维的含量和心肌僵硬度。

另外，神经递质和内皮功能的急性激活和抑制已证明也可改变心肌的舒张和僵硬度。

由于它们不可能在这么短的时间内改变细胞外基质，因而它们对舒张功能的作用很可能是通过改变心肌细胞的一个或更多的影响舒张功能的机制而起作用的。

如，对一压力-负荷过重的患者，以ACE阻滞剂、NO供体或间接内皮依赖的NO供体的药物，可引起左室压力下降。

左室充盈加速、舒张完整，使左室压力-负荷曲线右移，僵硬度下降。

另外，心肌还具有周期性地释放NO的作用，以心内膜下最为明显，并在心肌舒张和充盈时达到高峰。

这种短暂的NO释放也使心肌的舒张性能随心跳而调节。

因此，心脏内皮系统的急性激活增加心室松弛性和僵硬度是通过改变一个或多个细胞内决定因素而产生的。

心肌外因素导致心衰的心肌外因素包括血流动力学负荷、舒张早期前后负荷、心包结构改变等，因它们限制心脏的舒张、心室的充盈及血液的排出，导致舒张终末期左心室内压升高，引发心衰[7]。

而这些心肌和心肌外因素的改变可导致以下结构和功能的改变[8,9]：1.早期松弛异常(Abnormal early relaxation)等容舒张期始于主动脉关闭止于二尖瓣开放。

此期左室容量虽无变化, 但因构形改变而致腔内压力呈指数下降, 低至左房压以下时二尖瓣开放, 快速充盈期开始。

实际上, 主动松弛过程于主动脉瓣关闭前即已开始, 一直延续至二尖瓣开放之后。

它是一能量依赖过程, 为收缩过程的反过程, 它对能量的需要甚至比心肌收缩时肌动肌凝蛋白相互作用对高能磷酸盐的需求还高。

因此, 老年患者、左室肥厚和慢性反复心肌缺血患者常于收缩功能减低之前即已存在左室舒张功能紊乱。

引起早期松弛异常的原因主要为:①心肌肥厚: 高血压病患者于收缩功能和室壁厚度尚无异常时, 左室充盈即已受损; 当左室肥厚发生后将进一步损害左室松弛, 增加腔室僵度。

经过治疗之后, 由于血压下降、松弛改善, 或长期治疗使左室肥厚退缩, 则二尖瓣血流可正常化。

肥厚性心肌病患者心肌松弛不同步和延迟, 业已证明, 应用钙通道阻滞剂可改善其整体心脏松弛和区域性同步松弛。

②心肌缺血: 急性心肌缺血最早的影响之一是心肌松弛异常。

缺血过程中, 舒张功能紊乱先于收缩功能紊乱, 而且持续时间也更长。

不论是急性还是慢性, 心肌缺血主要损害左室松弛和被动弹性性质(Passive elastic properties)。

其他原因, 如高龄左室形态学改变, 虽非为严重病理性的, 然异常延迟的早期松弛为促发舒张心衰提供一个背景。

糖尿病等也损害左室松弛。

2.心肌僵度(Myocardial stiffness) 增加浸润性心肌病, 如淀粉样变、血色素沉着症、弥漫性特发性纤维化等属限制性心肌病。

它们早期无收缩功能下降, 然却常出现舒张性心衰。

例如：心脏淀粉样变, 有三型舒张功能异常: 早期左室松弛受损, 表现左室等容舒张期时间( IVRT )延长, 早期充盈速率(E) 减低和早期充盈减速时间(EDT ) 延长; 中期左房压升高, 增加左房前负荷使左室充盈形态正常化; 晚期明显增高左房压, 加之僵硬的心室致使形成一个“限制型”(“Restrictive pattern”) , 即E 波增高、E.A比值增加, IVRT 和EDT 缩短。

心内膜心肌纤维化(即吕弗勒心肌炎) , 伴发心内膜和心内膜下纤维化, 造成左室舒张僵度增加, 或称左室顺应性下降。

3.两心室相互作用和心包限制虽然生理上将左右两心室分开, 但二者在解剖和功能上密不可分, 共用室间隔以及由同一心包包绕和位于同一胸腔内。

因此, 一旦一侧心室容量或压力负荷过重, 势必把室间隔推向对侧, 使对侧心室几何形态改变, 顺应性下降或曰腔室僵度增加。