抗癌药物紫杉醇的全合成_Holton合成紫杉醇路线的剖析

天然产物研究与开发　

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抗癌药物紫杉醇的全合成

——Ho lton 合成紫杉醇路线的剖析

陈巧鸿　王锋鹏3

(华西医科大学药学院天然药物化学教研室　成都　610041)

摘　要　从全合成战略与路线、关键反应、保护基应用和立体化学方面对Ho lton 的线性全合成紫杉醇路线进行剖析归纳。

关键词　合成;紫杉醇;Ho lton 法合成

0　引言

紫杉醇(p actitaxo l 1商品名taxo l )具有显著的

抗癌活性和独特的作用机理,现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等癌症。紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力,于1994年才由美国的R .A .Ho lton 与K .C .N ico laou 两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。随后,S .T .D an ishefsky (1996年)、P .A .W en 2

der (1997年)、T .M ukaiyam a (1998年)和I

.Kuw aji 2m a (1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。

紫杉醇的合成研究曾有人作了很好的总结[1～4]。1998年,黄化民等综述了P .A .W ender ,T .

M ukaiyam a 及S .J .D an ishefsky 三个研究组的全合

成战略与路线[5]。最近,我们组又从合成战略与路线、模型反应、关键反应以及保护基的应用等方面对K .

C .N ico laou 的全合成紫杉醇作了较详细的总结[6]

。这里,我们再就R .A .Ho lton 全合成紫杉醇的方法进行剖析归纳,以有助于对紫杉醇全合成的认识。

R .A .Ho lton 及其同事是最早从事紫杉醇合成的研究组之一。他们成功地构建了紫杉烷骨架、首次合成天然紫杉烷类化合物taxu sin 2、以baccatin 衍生物3为原料半合成紫杉醇,该法已被BM S 公司用于工业化生产紫杉醇。因4的合成方法由I .O ji m a 等发展而来,故又称为Ho lton 2O ji m a 法。其特点是步骤少,收率高。5条紫杉醇全合成路线都直接引用该法连接132酯侧链。R .A .Ho lton 的紫杉醇全合成路线以细致为特色。其成功的主要原因是经历约10年时间对紫杉醇分子构象与反应性的深入研究以及对多种化学合成方法的改进和发展

。

1　全合成的战略与路线

8

8

作了很好的总结。直线法以R .A .Ho lton 和P .A .

W ender 为代表。会聚法以K .C .N ico laou ,S .J .D an 2

ishefsky 和I

.Kuw aji m a 为代表。而T .M ukaiyam a 则采用直线—会聚联合路线。R .A .Ho lton 的线性合成路线如(图1)所示。以价廉易得的樟脑5为起始原料,经多步反应制得关键中间体6。6由R .A .Ho lton 发展的环氧醇裂解反应定量转化为具AB 环系的7。经羟醛缩合及类似Chan 重排分别引入C 27和C 24,接着引入C 21,C 22含氧基得8,再经D ieckm ann 环化反应完成C 环构建得具ABC 三环体系的中间体9。9用Po tier 2D an ishefsky 法建立D 环时,最难的是

引入4Α2乙酰基和除去132O TB S 保护基。最后,是由

Ho lton 2O ji m a 法引入侧链,总收率4%～5%。K .C .N ico laou 的会聚路线是先分别合成A 环和C 环片断,再连接成ABC 三环体系。其合成的关键是从开始就引入尽可能多的官能团于B 环上,闭环后再引入那些失去的基团。这需要巧妙地综合运用关键反应。由于大量的官能团使八元B 环合成更加困难,所以,K .C .N ico laou 小组在B 环构建上颇费周折,且最终所得关环产物收率不高。相反地,R .A .Ho lton 的直线合成路线在诸如合成路线设计、B 环构建及其取代基

的引入等方面都颇具特色。同时,其合成路线中,中间

体8已具备与紫杉醇相同的区域及立体结构的C 21,C 22,C 23,C 27,C 28,C 213及A 环双键,为C 环构建及整个分子的全合成铺平了道路。所以,相对于其它合成路线来说,AB 环构建更具有预见性和主动性。此外,应强调指出的是,Ho lton 在合成路线安排上也有许多独到之处。其主要表现是:①7Β2OH 及92羰基的引入。由于紫杉醇的7Β2羟基处于Β2羟基酮体系中,故在碱性、酸性和极性溶剂甚至一些温和条件下都可发生差向异构化(图2)[7]。又由于7Α2OH 易于形成分子内氢键而使基团热力学上稳定,故平衡倾向于7Α2异构体13。基于此,R .A .Ho lton 的合成战略是在早期引入C 27这个手性中心,而在后期再引入C 29酮基。从而避免了7Β2OH 的差向异构化给整个合成战略带来的限制。②环氧丙烷的引入。紫杉醇及其衍生物在亲核试剂如烷化剂、路易斯酸和乙酰氯等作用下,环氧丙烷易于开环(图3)。为此,R .A .Ho lton 以及其他学者合成策略上多在后期引入环氧丙烷。但是,S .J .D an ish 2

esky 的合成路线是个例外。他以W ieland 2M

iescher

图1　Ho lton 的直线合成路线

F ig .1　Stra ight li ne syn thetic route of

Holton

9

8V o 1.13　N o .3陈巧鸿等:抗癌药物紫杉醇的全合成——Ho lton 合成紫杉醇路线的剖析