细菌耐药 ppt

过度使用后的
选择作用
G- -
G+
产 ELSBL 的
大肠杆菌，肺炎克雷 伯菌 等
高产 AMP C 酶的
肠杆菌属菌，枸橼 酸菌，沙雷氏菌等
对第三代，及第 四代头孢菌素等 耐药
对第三代头孢菌素及 酶抑制剂复合制剂
耐药
碳青霉烯类抗生素
碳青霉烯类抗生素， 第四代头孢菌素
-
MRSA VRE
PRSP
万古霉素
8
细菌耐药的主要机制
球菌） VRE（耐万古霉素肠球菌）
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6
当前院内感染面临的耐药菌
G-杆菌
肠杆菌科：
ESBL （超广谱-内酰胺酶 ）
肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等
AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶）
阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等
非发酵菌属（多重耐药）
铜绿假单胞菌、不动杆菌属、
嗜麦芽窄食单胞菌
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7
第 三 代头孢菌素
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3
β－内酰胺类作用机制
通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗 菌作用。细菌的细胞膜上具有青霉素结合 蛋白（PBPs），与β-内酰胺类具高度亲 和力，二者紧密结合后则干扰细菌细胞壁 合成代谢，使细菌形态变化而溶解死亡
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4
常见耐药菌感染的治疗现状
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5
当前院内感染面临的耐药菌
G+球菌 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄
主动外排
15%
孔蛋白改变
10%
来自百度文库灭活酶产生
45%
15%
其他机制…
15%
靶点改变
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9
细菌内靶位结构的改变
细胞膜通透性的改变
旁路作用
细菌耐药的主要机制
水解酶
-
外排作用
钝化酶
灭活酶
10
外排泵作用:假单胞菌耐药机制之一
外排泵 排出通道 (OprM)
外膜
美罗培南被 外排泵排出，
而亚胺培南 未被排出
外周胞质
连接体 脂蛋白 (Mex A)
(3)头霉素有效，但MIC90值为 ≥256g/ml， 耐药率为16%，可能是由于细菌外膜孔蛋 白的缺失造成的
(4) 泰能是目前对产ESBLs细菌最有效的内
酰胺抗菌药物
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ESBLs的治疗对策(2)
(5)含酶抑制剂的复合制剂：
耐药率较低，但中敏率较高，分别为 22% 和28%，可能是细菌同时产生一定量的 TEM-1和SHV-1而造成对复合制剂耐药程 度的增加。
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1
细菌耐药
• 固有耐药（intrinsic resistance) ——细菌染色体决定，代代相传的天然耐 药。
• 获得耐药（acquired resistance) ——细菌在接触抗生素后，改变代谢途径， 使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵 抗力。
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2
细菌耐药
• 耐药机制： 1）产生灭活酶，改变抗生素结构。 2）改变靶位蛋白。 3）降低抗生素在菌体内积聚。 a 改变外膜通透性。 b 增强外流（efflux），使进入菌体内 抗生素迅速外流。
在用复合制剂治疗时需适当增加剂量
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24
ESBL(＋)菌株的治疗建议
• 使用复合药：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦
细胞外膜、细胞壁
OprD2
细胞膜
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12
靶位蛋白的改变
• 细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致 大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药 物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制 细菌合成蛋白质的能力
• 耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌PBPs 结构改变，并与-内酰胺药物亲合性下降
• 耐药金葡（MRSA）: PBP2a
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ESBLs的靶抗生素
头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD) 头孢他啶(ceftazidime)(CAZ) 头孢噻肟(cefotaxime)(CTX) 头孢曲松(ceftriaxone)(CRO) 氨曲南 (aztreonam)(ATM)
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20
产ESBLS的可能原因
1.与应用三代头孢菌素过多有关 （尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟） 2.与病人免疫功能有关 • 中性粒细胞减少者（尤其是儿童） • 肿瘤病人（放、化疗） • 慢性病病人 • 住院较久者 • 长期预防性用药者
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13
内酰胺酶 --- 最主要的灭活酶
1.内酰胺酶是微生物所产生破坏青霉素类 头孢菌素类等活性的物质，包括所有β-内 酰胺酶，如广谱β-内酰胺酶、AmpC酶、 超广谱β-内酰胺酶，金属β-内酰胺酶等， 目前已发现300多种
2. 细菌产生内酰胺酶是细菌对内酰胺类
抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制
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14
青霉素结合蛋白PBP(penicillin-bindinprotein)
• PBP-存在于细菌细胞内膜的能与ß-内酰胺 类抗生素结合的蛋白质。4-8种。
• PBP1-3：细菌维持生命所必需。
• PBP1：影响细菌生长，形成原生质球。 • PBP2：维持细菌形态，细菌变圆。 • PBP3：与细菌分裂繁殖有关。
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超广谱内酰胺酶 (ESBLs)
主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生 部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌产生 经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因 (TEM-1、
TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解-内酰胺抗生素 临床对内酰胺类耐药，呈多重耐药 对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感
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21
ESBLs的辩认: 耐药性特点
肠杆菌科细菌尤其大肠,克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药 头孢呋新耐药 酶抑制剂,头孢西丁部分有效 亚胺培南敏感 临床治疗效果不好
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ESBLs的治疗对策(1)
(1) 三代头孢菌素：CTX和CAZ耐药率高
(2) 四代头孢菌素：耐药率不很高，对部分 ESBLs稳定
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15
革兰阳性菌的结构
B内酰胺酶
肽糖层
青霉素结合蛋白 β-内酰胺类抗生素
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细胞浆膜层
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革兰阴性菌的结构
Porin通道
B内酰胺酶
青霉素结合蛋白
β-内酰胺类抗生素
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细胞壁 肽糖层
细胞膜层
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广谱内酰胺酶
广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青 霉素和 一、二代头孢
对三代头孢菌素无水解作用
细胞质膜
Adapted with permission from 外排泵 (Mex B)
Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.
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亚胺培南 和
美罗培南 在此进入
膜孔蛋白
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•蛋白通道异常导致膜通透性减低：
•绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同 药物的特异性通道。 •通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。