无菌作业区的环境检测和控制

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室内换气次数监控(续)
数据处理 室内总风量： L=该工室程各风口平均风速(m/s) × 室内风口截面方积案F(m2) ×3600(m3/h); 换气次数： N=L/房间体积V(m3) (次/时)；
判断与调整 换气次数应符合设计要求，否则结合差压调整。
在较好的气流组织下，足够的净化送风量不仅能保证 洁净室的正压，同时对洁净系统的自净时间影响很大 （JGJ71－90）。而自净时间将直接影响洁净室的动 态性能（即实用性）。
压差的测试条件
应在所有的门都关闭的条件下，由高压向低压、由 平面布置上与外界最远的里间房间开始，依次向外 测试；有孔洞相通的不同等级相邻的洁净室 （区），其洞口处宜有合理的气流流向等。
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空气压差△P的监控(续)
洁净空气差压能抵御较低级别区域的空气污染
考虑的因素
工程 方案
当无菌室的门被打开时压差应符合要求
For Class 100,000 (ISO 8) supporting rooms, airflow sufficient to achieve at least 20 air changes per hour is typically acceptable. Significantly higher air change rates are normally needed for Class 10,000 and Class 100 areas.
通过调整压力差和气流走向的平衡来达到防止外界污 染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内的目的。
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洁净/无菌室的主要控制参数
室内温度和相对湿度
照度
主要影响产品工艺条工 程 影响产品的工艺条件
件 由和 操细 作菌 舒的 适繁 度殖 带条 来件 的方、 案 对产品质量的影响；
噪声 影响人员舒适度
换气次数
新风量
影响洁净度和人员舒
影响人员舒适度
适度；
系统自净时间
工作面截面空气流动速度 影响洁净度和人员舒 适度；
静压差 影响洁净度；
代表洁净室系统的洁净 状态的“ 恢复能力”
悬浮粒子和微生物
主要影响产品纯度、交 叉污染和无菌程度。
微生物最大允许数 JYQ-01A型浮游细菌采样仪等（肉汤琼脂培养基， （个/ m3浮游菌） φ150mm培养皿）
微生物最大允许数 暴露30min（肉汤琼脂培养基，φ90mm培养皿） （个/皿沉降菌）
照度
ZDS－10型 照度计或其他照度计
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洁净/无菌室系统监测前的准备
在进行测试之前，应先确定待测区域、测试状态、仪 器设备、测试规程、采工样程点位置、评价标准以及相关
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空气压差△P的监控(续)
洁净区压差控制要求比较
工程
不同级
WHO
美方国案
别相邻 房间的
10～15Pa
10～15Pa
Baidu Nhomakorabea
压差
欧盟 10～15Pa
中国 > 5Pa
其它压差
洁净区过滤空气 的送风应能确保 在任何运行状态 下对周围低级别 区保持正压及气 流方向，并有足 够的自净能力
无菌操作间 对相邻非洁 净区操作间 应始终保持 正压（如至 少12.5Pa）
精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计； 过滤器差压测定
仪器 倾斜式微压计、皮托管、直读式电子微压计
等，量程0~1000Pa;
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空气压差△P的监控(续)
测试方法 所有房间的门要关闭工， 程 用微压计测出空气过方滤器案的上气流侧空气静压 值与下气流侧的空气静压值之差压，静压测口 的位置在上气流侧和下气流侧，距离试验过滤 器固定部分的距离应是管道直径的二分之一； 选择空调系统的新风、送风各段空气过滤器， 安装直接显示式空气微差压计，其测量范围为 0～1000Pa，分别测量运行中过滤器的上气流 侧和下气流侧及与室内的空气差压，定期观察 其差压的变化。
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温湿度的监控
室内温湿度主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖
条件、以及由操作舒适度带来的对产品质量的影
响；
工程
测 量空位调置机送回风温度；方 案
室内代表性点；
室中心；
室内传感器处(与显示仪表比较)；
测点选择高度应离地面0.8m，距设备周围
0.8m以外处，并应避开出、回风口处；
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洁净生产环境污染风险的控制(续)
为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将生产系统置 工程
于洁净环境下。净化环境方的案建立和维持，主要依赖： 过滤器有效地控制送入室内空气的洁净度；
合理的气流组织排除已经发生的污染, 通过反复的循
环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平
就应该低于相应的洁净度级别；
Dwyer 48方5型温案度湿度计或通风干湿表等
Dwyer 475型数字微压差计或补偿式压差计等
风量与换气次数 (次/时)
APM 150型 空气平衡热辐射测量仪或热球式风速仪 等
单向流风速（m/s） Dwyer 471型数字微风速仪或热球式风速仪
尘粒最大允许数 （粒/ m3）
A2400型激光粒子计数仪或光散射尘埃粒子计数仪等
FDA3
NA ND >20
ISO
NA 30-70 10-20
NA: 不适用 ND:未明确
1. 中国GMP没有规定，参考中国洁净室设计标准（GB50073-2001) 2. EU GMP Annex1 : the number of air changes should be related to the size of the room and the equipment and personnel present in the room. 3. 参考FDA 指南（Sterile Drug Products produced by Aseptic processing- Current Good Manufacturing Practice)：
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洁净/无菌室系统的测试项目和仪器
监控测试用仪器
HEPA DOP 测
工试程仪
方案
激光粒子 计数仪
风量测试 集凤罩
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风速仪 6
1
洁净/无菌室系统的测试项目和仪器(续)
序号
检测项目
检测仪器
1 2 3 4
5
6
7
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温度（℃） 相对湿度（％） 静压差（Pa）
Dwyer 48工5型温程度湿度计或通风干湿表等
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3
空气压差△P的监控(续)
判断标准 工程
高效过滤器（HEPA）上气流侧与下气流侧之差压 方案
大于或等于500Pa时，应考虑换高效过滤器。 初效过滤器、中效过滤器、或其它空气过滤器上气
流侧与下气流侧之差压，空气过滤终阻力取值参照 过滤器生产厂家出厂资料，无论测量的数值如何， 但当送风量下降至设计风量的下限时过滤器应清洗 或更换。
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单向流（层流）风速测试
离送风面约15-30cm处进行测试 取样数量为该层流装置工送风程面的面积的10倍的平方
根，但不小于4个，每个方过案滤器或FFU出口必须有一 个测试点 取样点按送风面平均分布 标准： 水平层流：0.45m/s±20%； 垂直层流：0.35m/s±20%；
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洁净/无菌室的主要控制参数(续)
自控系统Control System 控制参数Control P工ara程meters 温度Temperature（主动控制，连续记录） 相对湿度Humid方ity（案主动控制，连续记录） 压差Differential Pressure（主动或被动控制，建 议连续记录） 粒子数Particle count（被动控制，建议关键区域 连续记录） 控制功能 Control Function 校准 Calibration
在门开启时，保证有方足案够的气流向外流动，尽量削减 由开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并在以
后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带
入的污染减小到最低程度。 平面图中的空气差压关系(条件图) 相邻室间的空气差压 测定时间
空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定； 测量仪器
注意事项；
方案
建立环境监测程序
所有仪器设备在未进入被测区域时，应保证其符合性、 有效性和已完成清洁
在测试时应避免肤屑、微生物或人体皮肤上的油造成 潜在的污染
所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应 该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包 含涉及到的卫生知识和基本微生物知识
211.46（b) Equipment for adequate control over air FDA cGMP pressure, micro-organisms, dust, humidity, and temperature
shall be provided when appropriate for the manufacture, processing, packing, or holding of a drug product.
换气次数控制微粒污染的有效途径
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空气压差△P的监控
差压检测对象：区域压差、 房间压差、过滤器前后压
差；
工程

无菌生产级区的压差的要求 在门窗关闭的情况下方，案防止洁净室外的污染由缝隙
掺入洁净室内；
在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削 减由开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并 在以后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以 便把带入的污染减小到最低程度；
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室内换气次数监控
室内换气次数的作用：
有 内的效压地力阻；止室外的污染工侵程入室内和保持室 形成良好的气流组织，方迅案速有效地排除室
内污染；
控制污染源，减少污染发生量 测试仪器
同风速测试； 测试方法
风口法(现场测定，不在风管上打孔，不进 夹层) ；
风管法(风管上打孔测定，适合总风量测 定，使用倾斜式微压计＋皮托管)；
操作同风速，风量平衡和压差调试后进行
记录风机频率、阀门位置等等
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室内换气次数监控(续)
标准：
Air Classification
Class ISO Grade
100 5
A
10,000 7 B,C
100,000 8
D
中国1 工 程欧盟2
NA 方 案NA
15-25
ND
10-15
ND
能使无菌室的门自动关闭
大量的气体从无菌室的门缝逃逸
无菌室的门被打开或关闭的瞬间压差的降低，此时洁 净室的门微开或半开，此种情况应被严格控制，并能 采取措施使压差合格。
有压差降低警报响应程序
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空气压差△P的监控(续)
空气差压在洁净室管理中的作用
在门窗关闭的情况下工，程防止洁净室外的污染由缝隙掺 入洁净室内；
无菌作业区的环境
检测与控制
钱应璞
Qyph@vip.sina.com 2009年8月22日 南京
洁净生产环境污染风险的控制
空气中微生物基本为革工兰程氏阳性菌，它们有可能形成 芽孢使其耐热性增大。方这案类芽孢一旦被尘埃包藏，耐 热性比单独存在状态上升一个数量级。革兰氏阳性菌 Gram+芽孢有厚的皮层结构，只含核酸及少量萌发必 需物，含水量极低在灭菌过程中呈现很强耐热性。
洁净室(区)的温度和方相对案湿度应与药品生产工艺要求相适应。
中国GMP 无特殊要求时，温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在4565%。
欧盟GMP
3.3 Lighting, temperature, humidity and ventilation should be appropriate and such that they do not adversely affect, directly or indirectly, either the medicinal products during their manufacture and storage, or the accurate functioning of equipment.
测试仪器
通风干湿球温度计，自记式温湿度计；
测试位置
波动范围 ±0.5 ～±2℃ ±5～±10%RH
≤ 0.5 ℃ ≤ 5 %RH
室面积≤50m2
每增加20～50m2
5
增加 3～5
点间距不应大于 2，m 点数不应少于 5个。
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温湿度的监控(续)
判断标准 符合GMP规范和具体工艺提出的温湿度要求。 工程